Le gène clé de la maladie d’Alzheimer modifie la façon dont le cholestérol se déplace dans le cerveau, selon une étude

Un gène reconnu comme le facteur de risque le plus important de la maladie d’Alzheimer (MA) modifie la façon dont le cholestérol se déplace dans le cerveau et, à mesure que nous vieillissons, ce mouvement altéré contribue probablement à la perte d’apprentissage et de mémoire, une équipe de chercheurs de l’Icahn School of Medicine à Mount Sinai et les rapports du Massachusetts Institute of Technology (MIT).

Le changement dans le traitement du cholestérol provoqué par le gène, APOE4peut jouer un rôle central dans les troubles cognitifs liés à la maladie d’Alzheimer, et une intervention pharmacologique pour réduire cet effet a amélioré l’apprentissage et la mémoire chez les souris atteintes APOE4 La maladie d’Alzheimer, selon les chercheurs. L’étude a été publiée en ligne le 16 novembre dans La nature.

Depuis APOE4 est présent chez environ 50 % des personnes atteintes d’Alzheimer, nous avons réalisé que le décryptage de ses voies moléculaires et cellulaires pourrait nous aider à mieux comprendre la pathogenèse de la maladie et à révéler de nouvelles stratégies thérapeutiques pour une grande partie de la population atteinte de la maladie d’Alzheimer. Nous avons appris que APOE4 provoque des changements dans l’expression des gènes dans tous les types de cellules du cerveau humain et modifie de manière significative les voies de signalisation associées à l’équilibre et au transport du cholestérol. »

Joel Blanchard, PhD, co-auteur principal, professeur adjoint de neurosciences et de biologie cellulaire, développementale et régénérative, à Icahn Mount Sinai

L’étude a été lancée alors que le Dr Blanchard était boursier postdoctoral à l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire dans le laboratoire de Li-Huei Tsai, PhD, professeur Picower de neurosciences au MIT et auteur principal de l’article. Ils ont poursuivi le travail en collaboration lorsque le Dr Blanchard a rejoint Mount Sinai en tant que membre du corps professoral en 2021.

“De plus en plus de preuves montrent que l’APOE4 perturbe la façon dont différentes cellules cérébrales traitent les lipides, y compris le cholestérol, et que cette biologie sous-jacente peut contribuer de manière significative à la pathologie de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré le Dr Tsai. “Cette idée suggère que dans une grande population de patients, la régulation des lipides peut être une cible intéressante dans la recherche urgente d’interventions potentielles.”

Le Dr Blanchard et les co-auteurs principaux Leyla Akay et Djuna von Maydell, étudiants diplômés au MIT, et Jose Davila Velderrain, PhD, chef de groupe de recherche à Human Technopole, ont effectué un séquençage d’ARN à noyau unique du cortex préfrontal post-mortem de 32 cerveaux humains de personnes avec et sans APOE4. Les chercheurs ont constaté que chez les patients atteints de APOE4, le cholestérol s’est déposé de manière aberrante dans les oligodendrocytes, les cellules responsables de la production de myéline, une structure grasse isolante qui gaine les neurones et facilite la communication électrique entre les différentes parties du cerveau. Cette accumulation de cholestérol dans APOE4 les oligodendrocytes ont entraîné une réduction de la myélinisation, entravant la communication électrique dans le cerveau et pouvant entraîner un dysfonctionnement de l’apprentissage et de la mémoire.

Des études antérieures ont documenté des dommages à la myéline chez de nombreux individus avant l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer et ont constaté qu’un volume réduit de myéline au cours des quatrième et cinquième décennies de la vie prédit une probabilité plus élevée de troubles cognitifs des décennies plus tard. L’équipe Mount Sinai-MIT est la première à établir un lien fonctionnel entre APOE4myélinisation et perte de mémoire.

“Il est intéressant de supposer à partir de nos travaux que la dérégulation des processus liés au cholestérol dans les oligodendrocytes provoque une réduction de la myéline au début de la vie des APOE4 porteurs, les rendant particulièrement vulnérables à la neurotoxicité à médiation amyloïde et tau qui s’accumule plus tard. Cela a des implications claires pour le traitement et l’identification des personnes à risque de développer la maladie d’Alzheimer », explique le Dr Blanchard, qui est chercheur au Black Family Stem Cell Institute, au Friedman Brain Institute et au Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease à Mont Sinaï.

APOE4 est associée à un dépôt accru de protéines amyloïdes-β qui s’agglutinent pour former des plaques et à des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau, qui s’accumulent tous deux entre les neurones et perturbent leur fonction de communication. Bien que des recherches antérieures aient suggéré un lien entre la maladie d’Alzheimer et l’interaction de la protéine tau anormale et de l’amyloïde-β, on ne sait toujours pas si ces protéines sont la cause ou la conséquence de la MA.

Le lien découvert par les chercheurs de Mount Sinai et du MIT entre APOE4 et le déséquilibre du cholestérol pourrait potentiellement ouvrir la porte à de nouvelles solutions thérapeutiques pour une maladie connue pour affliger un Américain sur dix âgé de plus de 65 ans.

Le Dr Blanchard a déclaré qu’en plus des médicaments qui facilitent le transport du cholestérol, d’autres interventions visant à rétablir l’équilibre du cholestérol dans le cerveau ; y compris l’alimentation et le mode de vie ; pourraient également augmenter les réserves cognitives chez les personnes atteintes du APOE4 gène. “En identifiant les moyens APOE4 intervient dans le risque de maladie d’Alzheimer », dit-il, « nous avons ouvert de nouvelles voies pour traiter et prévenir la maladie grâce à une stratégie non amyloïde indispensable ».