2024-04-08 19:36:48
Les scientifiques de Weill Cornell Medicine ont développé un modèle innovant de neurones humains qui simule de manière robuste la propagation des agrégats de protéines tau dans le cerveau – un processus qui entraîne le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. Ce nouveau modèle a conduit à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles de bloquer la propagation de la protéine tau.
L’étude préclinique, publiée le 5 avril dans Cell, constitue une avancée significative dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer.
“Actuellement, aucun traitement ne peut arrêter la propagation des agrégats tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Li Gan, directeur de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Helen et Robert Appel et du Burton P. et Judith B. Resnick Distinguished. Professeur de maladies neurodégénératives à l’Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine. “Notre modèle de propagation de la protéine Tau par les neurones humains surmonte les limites des modèles précédents et a dévoilé des cibles potentielles pour le développement de médicaments qui étaient auparavant inconnues.”
Les cellules souches pluripotentes humaines peuvent se développer en n’importe quelle cellule du corps et peuvent être amenées à devenir des neurones pour modéliser les maladies cérébrales dans une assiette de laboratoire. Cependant, il était presque impossible de modéliser la propagation de la protéine Tau dans ces jeunes neurones, car la propagation de la protéine Tau prend des décennies dans des cerveaux vieillissants.
L’équipe de Gan a utilisé la technologie CRISPR pour modifier les génomes des cellules souches humaines, les incitant à exprimer des formes de tau associées au vieillissement cérébral malade. “Ce modèle a changé la donne, simulant la propagation de la protéine Tau dans les neurones en quelques semaines – un processus qui prendrait généralement des décennies dans le cerveau humain”, a déclaré Gan.
Dans leur quête pour arrêter la propagation de la protéine Tau, l’équipe de Gan a utilisé le dépistage CRISPRi pour désactiver 1 000 gènes afin de déterminer leur rôle dans la propagation de la protéine Tau. Ils ont découvert 500 gènes qui ont un impact significatif sur l’abondance de la protéine Tau.
“La technologie CRISPRi nous a permis d’utiliser des approches impartiales pour rechercher des cibles médicamenteuses, sans se limiter à ce qui avait été précédemment rapporté par d’autres scientifiques”, a déclaré Celeste Parra Bravo, l’un des principaux auteurs de l’étude et chercheur. neurosciences doctorant à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences travaillant dans le laboratoire Gan.
Une découverte inclut la cascade UFMylation, un processus cellulaire impliquant l’attachement d’une petite protéine nommée UFM1 à d’autres protéines. Le lien entre ce processus et la propagation de la protéine Tau était auparavant inconnu. Des études post-mortem de cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont révélé que l’UFMylation est altérée, et l’équipe a également découvert dans des modèles précliniques que l’inhibition de l’enzyme requise pour l’UFMylation bloque la propagation de la tau dans les neurones.
“Nous sommes particulièrement encouragés par la confirmation que l’inhibition de l’UFMylation a bloqué la propagation de la protéine Tau dans les neurones humains et les modèles murins”, a déclaré Shiaoching Gong, co-auteur de l’article et professeur agrégé de recherche en neurosciences à l’Institut Appel de Weill Cornell Medicine.
De nombreux traitements contre la maladie d’Alzheimer s’avèrent initialement prometteurs sur des modèles murins, mais ne réussissent pas dans les essais cliniques, a déclaré Gan. Avec le nouveau modèle de cellule humaine, elle est optimiste quant au chemin à parcourir. « Nos découvertes sur les neurones humains ouvrent la porte au développement de nouveaux traitements qui pourraient réellement faire une différence pour les personnes souffrant de cette maladie dévastatrice. »
Cette recherche a été financée en partie par l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, l’Institut national du vieillissement et l’Institut national des sciences médicales générales, tous faisant partie des National Institutes of Health. Un soutien supplémentaire a été fourni par le Consortium Tau et la Fondation JPB.
De nombreux médecins et scientifiques de Weill Cornell Medicine entretiennent des relations et collaborent avec des organisations externes pour favoriser l’innovation scientifique et fournir des conseils d’experts. L’institution rend ces divulgations publiques pour garantir la transparence. Pour ces informations, voir le profil deDr Li Gan.
Heather Lindsey est rédactrice indépendante pour Weill Cornell Medicine.
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