Des scientifiques des universités Northwestern et Case Western Reserve ont développé le premier traitement à base de polymères pour la maladie de Huntington, une maladie incurable et débilitante qui provoque la dégradation des cellules nerveuses du cerveau.
Les patients atteints de la maladie de Huntington présentent une mutation génétique qui provoque un mauvais repliement et une agglomération des protéines dans le cerveau. Ces amas interfèrent avec le fonctionnement cellulaire et conduisent finalement à la mort cellulaire. À mesure que la maladie progresse, les patients perdent la capacité de parler, de marcher, d’avaler et de se concentrer. La plupart des patients décèdent dans les 10 à 20 ans suivant l’apparition des premiers symptômes.
Le nouveau traitement exploite des polymères peptidiques en brosse, qui agissent comme un bouclier pour empêcher les protéines de se lier les unes aux autres. Dans des études chez la souris, le traitement a réussi à sauver les neurones pour inverser les symptômes. Les souris traitées n’ont également présenté aucun effet secondaire significatif, confirmant que le traitement est non toxique et bien toléré.
Bien que le traitement nécessite des tests plus approfondis, les chercheurs imaginent qu’il pourrait un jour être administré sous forme d’injection une fois par semaine pour retarder l’apparition de la maladie ou réduire les symptômes chez les patients porteurs de la mutation génétique.
Le l’étude a été publiée aujourd’hui (1er novembre), dans la revue Science Advances.
“Huntington est une maladie horrible et insidieuse”, a déclaré le porte-parole de Northwestern. Nathan Gianneschiqui a dirigé le développement thérapeutique des polymères. « Si vous avez cette mutation génétique, vous contracterez la maladie de Huntington. C’est inévitable; il n’y a pas d’issue. Il n’existe pas de véritable traitement pour arrêter ou inverser la maladie, et il n’existe aucun remède. Ces patients ont vraiment besoin d’aide. Nous avons donc commencé à réfléchir à une nouvelle façon de lutter contre cette maladie. Les protéines mal repliées interagissent et s’agrègent. Nous avons développé un polymère capable de lutter contre ces interactions.
Gianneschi est professeur de chimie Jacob et Rosaline Cohn à Northwestern’s Collège des arts et des sciences Weinberg et professeur de science et d’ingénierie des matériaux et de génie biomédical à Northwestern’s École d’ingénierie McCormick ainsi qu’en pharmacologie à la Feinberg School of Medicine. Il est également membre du Institut international de nanotechnologie. Gianneschi a co-dirigé l’étude avec Xin Qi, professeur Jeanette M. et Joseph S. Silber de sciences du cerveau et codirecteur du Centre de recherche mitochondriale et thérapeutique, à l’Université Case Western Reserve.
Peptide prometteur
« Mon ami d’enfance a reçu un diagnostic de maladie de Huntington à l’âge de 18 ans grâce à un test génétique. Je reste très motivé – tant sur le plan personnel que scientifique – pour continuer à parcourir ce chemin. — Nathan Gianneschi, chimiste
Dans le cadre de cette étude, Qi a également découvert un peptide naturel qui perturbe l’interaction entre le VCP et la protéine Huntington mutante. Dans les cellules exposées au peptide, le VCP et la protéine Huntington mutante se sont liés au peptide, plutôt que l’un à l’autre.
“L’équipe de Qi a identifié un peptide qui provient de la protéine mutante elle-même et contrôle essentiellement l’interface protéine-protéine”, a déclaré Gianneschi. “Ce peptide a inhibé la mort mitochondriale, il s’est donc révélé prometteur.”
Séparer les protéines comme le Velcro
Mais le peptide, en lui-même, se heurtait à plusieurs limites. Parce qu’ils sont facilement décomposés par les enzymes, les peptides ont une courte durée de vie dans l’organisme et ont souvent du mal à pénétrer efficacement dans les cellules. Pour que le peptide inhibe la maladie de Huntington, il doit traverser la barrière hémato-encéphalique en quantités suffisantes pour empêcher une agrégation protéique à grande échelle.
“Le peptide a une très petite empreinte par rapport aux interfaces protéiques”, a déclaré Gianneschi. « Les protéines collent les unes aux autres comme du Velcro. Dans cette analogie, une protéine a des crochets et l’autre des boucles. Le peptide, à lui seul, revient à essayer de défaire un morceau de Velcro en séparant un crochet et une boucle à la fois. Au moment où vous arrivez au bas du patch, le haut est déjà reconstitué et refermé. Nous avions besoin de quelque chose d’assez gros pour perturber toute l’interface.
Pour surmonter ces obstacles, Gianneschi et son équipe ont développé un polymère biocompatible qui affiche plusieurs copies du peptide actif. La nouvelle structure possède un squelette polymère avec des peptides attachés comme des branches. Non seulement la structure protège les peptides des enzymes destructrices, mais elle les aide également à traverser la barrière hémato-encéphalique et à pénétrer dans les cellules.
Résultats expérimentaux
Lors d’expériences en laboratoire, Gianneschi et son équipe ont injecté le polymère de type protéine dans un modèle murin de la maladie de Huntington. Les polymères restent dans l’organisme 2 000 fois plus longtemps que les peptides traditionnels. Lors d’examens biochimiques et neuropathologiques, les chercheurs ont découvert que le traitement empêchait la fragmentation mitochondriale afin de préserver la santé des cellules cérébrales. Selon Gianneschi, les souris atteintes de la maladie de Huntington vivaient également plus longtemps et se comportaient davantage comme des souris normales.
“Dans une étude, les souris sont examinées dans le cadre d’un test en champ ouvert”, a déclaré Gianneschi. « Chez les animaux atteints de la maladie de Huntington, à mesure que la maladie progresse, ils restent sur les bords de la boîte. Alors que les animaux normaux font des allers-retours pour explorer l’espace. Les animaux traités atteints de la maladie de Huntington ont commencé à faire la même chose. C’est assez convaincant de voir des animaux se comporter plus normalement qu’ils ne le feraient autrement.
Ensuite, Gianneschi continuera à optimiser le polymère et prévoit d’explorer son utilisation dans d’autres maladies neurodégénératives.
“Mon ami d’enfance a reçu un diagnostic de maladie de Huntington à l’âge de 18 ans grâce à un test génétique”, a déclaré Gianneschi. « Il est maintenant dans une résidence-services parce qu’il a besoin de soins à temps plein 24 heures sur 24. Je reste très motivé – tant sur le plan personnel que scientifique – pour continuer à parcourir ce chemin.
L’étude, « Le polymère protéomimétique bloque les dommages mitochondriaux, sauve les neurones de Huntington et ralentit l’apparition de la neuropathie in vivo », a été financée par la subvention du International Institute of Nanotechnology Convergence Science Medicine Institute, National Institutes of Health (numéros de récompense 1F31AG076334, R01AG065240, R01NS115903, R01AG076051). et RF1AG074346.)
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