Le pirtobrutinib démontre une activité élevée dans la macroglobulinémie de Waldenström fortement prétraitée

Chez 80 patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) traités dans l’étude de phase 1/2 BRUIN (NCT03740529), le pirtobrutinib, un inhibiteur non covalent de la Bruton tyrosine kinase (BTK), a obtenu des niveaux élevés de réponse chez les patients lourdement prétraités atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW), quel que soit le traitement antérieur avec un inhibiteur covalent de la BTK, selon les résultats présentés à la Réunion annuelle de l’ASH 2022.¹

Parmi tous les patients MW traités par le pirtobrutinib, le taux de réponse majeure (MRR) était de 71,3 % (IC à 95 %, 60,0 % à 80,8 %). Chez les patients traités avec au moins 1 inhibiteur covalent antérieur de la BTK (n = 63), le taux de très bonne réponse partielle (VGPR) avec le pirtobrutinib était de 23,8 % et le taux de réponse partielle (RP) était de 42,9 %, pour un MRR de 66,7 % ( IC à 95 %, 53,7 % à 78,0 %). Chez les patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de BTK (n = 17), le TRM était de 88,2 % (IC à 95 %, 63,6 % – 98,5 %), ce qui comprenait un taux de VGPR de 29,4 % et un taux de RP de 58,8 %.

“Le pirtobrutinib a démontré une efficacité prometteuse dans cette cohorte de patients MW fortement prétraités en rechute/réfractaires, y compris parmi les patients ayant reçu une chimio-immunothérapie antérieure et des inhibiteurs covalents de BTK”, a déclaré l’auteur principal c, médecin traitant du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, lors d’une présentation des résultats . “La profondeur de la réponse observée, identifiée par le taux de VGPR favorable, est notable dans le sous-ensemble de patients ayant déjà reçu un traitement covalent par inhibiteur de la BTK.”

L’étude BRUIN a recruté des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B précédemment traitées (N = 773), y compris ceux atteints de MW (n = 80). Une portion d’escalade de dose a été utilisée dans la phase 1 de l’étude (doses allant de 25 mg à 300 mg une fois par jour ; n = 7), avec une dose recommandée de phase 2 (RP2D) identifiée de 200 mg une fois par jour. Globalement, 91 % des patients ont reçu le RP2D comme dose initiale (n = 73/80). Il y avait 63 patients qui avaient déjà reçu un inhibiteur covalent de la BTK et 17 qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur de la BTK.

Les caractéristiques de base étaient similaires entre ceux qui avaient déjà reçu un inhibiteur de BTK et ceux qui n’en avaient pas reçu. L’âge médian des patients était d’environ 69 ans (extrêmes, 42-84). Les patients avaient reçu une médiane de 3 traitements antérieurs (gamme, 1-11) dans le bras inhibiteur de BTK précédent contre 2 dans le groupe naïf (gamme, 1-4). Presque tous les patients des deux groupes avaient reçu au préalable un anticorps anti-CD20 (92 % et 94 %, respectivement). Dans le bras BTK précédent, 79 % des patients avaient précédemment reçu une combinaison d’un anticorps anti-CD20, d’une chimiothérapie et d’un inhibiteur de BTK.

Le score IPSS (International Prognostic Staging System) le plus courant était intermédiaire dans les deux groupes (60 % dans les groupes antérieurs contre 82 % dans les groupes naïfs). Une lymphadénopathie était présente chez 59 % des patients dans les deux bras et une splénomégalie a été observée chez 29 % de ceux ayant reçu un inhibiteur de BTK antérieur et chez 18 % dans le groupe naïf. Les raisons les plus courantes de l’arrêt antérieur d’un inhibiteur de la BTK étaient la progression de la maladie (65 %) suivie de la toxicité ou autre (33 %).

Des taux de MRR similaires ont été observés dans tous les sous-groupes de patients. Chez les personnes atteintes de la maladie MYD88-positive (n = 61), le MRR était de 70,5 % (IC à 95 %, 57,4 % à 81,5 %). Ceux avec une maladie MYD88-négative (n = 7) avaient un MRR de 85,7 % (IC à 95 %, 42,1 % à 99,6 %). Les patients avec un score IPSS intermédiaire (n = 52) avaient un MRR de 71,2 % (IC à 95 %, 56,9 % – 82,9 %), ce qui était similaire dans toutes les autres catégories de risque IPSS. Les patients traités avec des anti-CD20 antérieurs, une chimiothérapie, une trithérapie avec un inhibiteur de la BTK avaient un TRM de 68,0 % avec le pirtobrutinib (IC à 95 %, 53,3 % à 80,5 %).

La survie sans progression (SSP) médiane avec le pirtobrutinib pour les personnes traitées avec un inhibiteur antérieur de la BTK était de 19,4 mois (IC à 95 %, 15,1-22,1). Le taux de SSP estimé à 18 mois était de 57,1 %. La survie globale (SG) médiane dans ce groupe n’a pas encore été atteinte avec un taux de SG estimé à 18 mois de 81,7 %. Le suivi médian pour la SSP était de 14 mois et il était de 16 mois pour la SG. Dans l’ensemble, 55,6 % des patients ayant déjà reçu un inhibiteur de la BTK sont restés sous traitement par le pirtobrutinib.

Le profil d’innocuité du pirtobrutinib a été évalué chez les 773 patients atteints de tumeurs malignes à cellules B inclus dans l’étude de phase 1/2 BRUIN. La durée médiane du traitement pour cette analyse était de 9,6 mois et l’arrêt dû à un EI lié au traitement (TRAE) était de 2,6 % (n = 20). Des réductions de dose dues aux TRAE ont été nécessaires pour 4,5 % des patients (n = 35). “Les profils de sécurité globale et WM étaient généralement cohérents”, a noté Paloma.

Les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) les plus fréquemment observés, tous grades confondus, étaient la fatigue (28,7 %), la diarrhée (24,2 %), la neutropénie (24,2 %) et les ecchymoses (23,7 %). Les EITR les plus observés étaient les ecchymoses (15,1 %), la neutropénie (14,7 %), les contusions (12,8 %), la fatigue (9,3 %), la diarrhée (9,3 %), les éruptions cutanées (6,0 %) et l’anémie (5,2 %). Les ETRA de grade 3 ou plus étaient peu fréquents, la neutropénie (11,5 %) et l’anémie (2,1 %) étant les plus fréquentes.

“Une propriété frappante de ce médicament est sa très faible toxicité”, a déclaré Paloma. “C’était extrêmement facile à administrer, en particulier pour les patients qui ont subi beaucoup de toxicité avec d’autres inhibiteurs de la BTK.”

Plusieurs études sont actuellement en cours pour explorer davantage le rôle du pirtobrutinib dans les tumeurs malignes à cellules B, en particulier chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). L’étude de phase 3 BRUIN CLL-313 (NCT05023980) évalue le pirtobrutinib par rapport à la bendamustine plus rituximab (Rituxan) pour les patients non traités atteints de LLC. “Une étude avec Waldenström va également être menée en première ligne”, a déclaré Paloma.

D’autres études explorent également le pirtobrutinib en tant que membre d’un régime combiné. L’étude de phase 3 BRUIN CLL-322 (NCT04965493) examine l’inhibiteur non covalent de la BTK avec le vénétoclax (Venclexta) et le rituximab par rapport au vénétoclax et au rituximab seuls pour la LLC précédemment traitée.

_Référence

_{Paloma ML, Patel MR, Eyre TA, et al. Efficacité du pirtobrutinib, un inhibiteur de btk non covalent (réversible) hautement sélectif dans la macroglobulinémie de Waldenström récidivante/réfractaire : résultats de l’étude de phase 1/2 BRUIN. Sang. 2022;140(supplément 1):557-560. doi:10.1182/sang-2022-159123}