Une étude récente publiée dans la revue Vieillissement naturel rapporte que les petites vésicules extracellulaires (sEV) présentes dans le plasma de jeunes souris neutralisent le vieillissement préexistant.
Étude: Les petites vésicules extracellulaires du plasma jeune inversent les déclins fonctionnels liés à l’âge en améliorant le métabolisme énergétique mitochondrial. Crédit d’image : Photo au sol/Shutterstock.com
Le vieillissement peut-il être inversé ?
Des études récentes ont démontré que le sang de jeunes souris peut rajeunir le cerveau, le foie, les os, les muscles squelettiques, le pancréas et le cœur de souris âgées en connectant leur système circulatoire par parabiose hétérochronique. De même, les perfusions de plasma peuvent récapituler les phénotypes conférés par les échanges sanguins dans la parabiose hétérochronique.
Des efforts intensifs pour identifier les facteurs plasmatiques impliqués dans l’inversion des déficiences liées à l’âge ont conduit à la découverte de facteurs de rajeunissement, pro-jeunesse ou anti-âge ; cependant, leurs mécanismes d’action restent flous.
À propos de l’étude
Les véhicules électriques sont des vésicules membraneuses de taille nanométrique qui circulent dans la circulation sanguine et servent de messagers intercellulaires en échangeant des cargaisons entre les cellules. Dans la présente étude, les chercheurs ont exploré les effets rajeunissants des sEV.
Les chercheurs ont initialement purifié les sEV de souris mâles jeunes et âgées, respectivement âgées de deux et 20 mois. Les jeunes sEV plasmatiques ont ensuite été évalués pour leur capacité à potentiellement augmenter la durée de vie des vieilles souris. Les souris âgées ont reçu un volume égal de jeunes sEV plasmatiques intraveineux ou de solution saline tamponnée au phosphate (PBS) une fois par semaine jusqu’à leur mort.
Résultats de l’étude
L’administration de jeunes sEV a augmenté de manière significative de 12,4 % l’indice de fragilité et la durée de vie médiane des souris âgées. De plus, l’âge biologique estimé des souris traitées au sEV était de 15,1 mois, comparé à leur âge chronologique de 24 mois.
Le traitement avec de jeunes sEV a amélioré les niveaux de testostérone, le nombre de spermatozoïdes, la motilité et l’intégrité de la chromatine des spermatozoïdes, ainsi qu’une diminution de la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes. Des souris femelles fertiles ont été accouplées avec des souris jeunes ou âgées, suivies d’un examen visuel de l’implantation de l’embryon 4,5 jours plus tard.
L’accouplement avec de jeunes mâles a donné lieu à 7,7 sites d’implantation/femelles gravides, alors que les souris âgées n’ont pas réussi à établir de sites d’implantation. Néanmoins, le traitement de souris âgées avec de jeunes sEV a amélioré de manière significative les défauts de fertilité, avec 3,4 sites/femelle enceinte.
Des souris mâles âgées (20 mois) ont reçu une injection intraveineuse de 200 µl de PBS ou de jeunes sEV (2 mois) une fois par semaine, et elles ont été surveillées pour déterminer soit la durée de survie, soit la physiologie du corps entier. De jeunes souris mâles (2 mois) ont reçu simultanément une injection de PBS pour servir de groupe témoin. a, courbes de survie de Kaplan – Meier dans chaque groupe (n = 8–9). b, Images représentatives de souris dans chaque groupe après 7 mois de traitement. c, scores moyens de l’indice de fragilité dans chaque groupe après 4 mois de traitement (n = 10). d, e, nombre de spermatozoïdes et motilité dans chaque groupe (n = 5). f, g, Le nombre de sites d’implantation visibles sous forme de bandes bleues dans l’utérus des souris femelles accouplées avec les souris mâles de chaque groupe. Des images représentatives (les flèches rouges indiquent les sites d’implantation) et des données quantitatives (n = 3 pour PBS → Young ; n = 5 pour le reste) sont affichées. h, Le nombre de descendants engendrés par les souris mâles dans chaque groupe (n = 5). i, Mesures calorimétriques indirectes de la consommation d’O2, de la libération de CO2, de la production de chaleur et de l’activité locomotrice dans chaque groupe (n = 5 pour PBS → Young ; n = 6 pour le reste). j – l, mesures échocardiographiques des dimensions cardiaques et des indices de la fonction cardiaque dans chaque groupe. Des échocardiographes représentatifs en mode M et des valeurs quantitatives de la masse du VG et de la FE (n = 8) sont présentés. m – o, analyse Micro-CT de la microarchitecture trabéculaire du fémur proximal dans chaque groupe. Des images 3D représentatives du fémur proximal et des valeurs quantitatives de BV/TV et Tb.N (n = 8) sont présentées. p – r, analyses morphométriques basées sur l’IRM de l’hippocampe et du cortex dans chaque groupe. Une IRM représentative d’une tranche est présentée et les rapports de volume (hippocampe/cerveau entier et cortex/cerveau entier) ont été calculés (n = 8). La signification a été déterminée à l’aide du test du log-rank dans a et de l’ANOVA unidirectionnelle suivie du test de comparaison multiple de Dunnett dans c – e, g – i, k, l, n, o, q et r. *P < 0,05, **P < 0,01 et ***P < 0,005.
Après un accouplement continu pendant un mois, les mâles jeunes et âgés ont produit respectivement huit et quatre petits par portée. De plus, le traitement de souris âgées avec de jeunes sEV a produit presque autant de petits que de jeunes mâles.
Les souris âgées traitées avec de jeunes sEV présentaient également une consommation d’oxygène et une production de dioxyde de carbone plus élevées que les receveurs de PBS, suggérant ainsi une restauration partielle de la santé métabolique aux niveaux des jeunes souris. Le traitement a également amélioré de manière significative les paramètres de l’échocardiographie et l’architecture osseuse chez les souris âgées. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré une atrophie corticale chez les souris âgées, atténuée lors du traitement avec de jeunes sEV.
Les souris âgées ont présenté une activité accrue de la β-galactosidase (SA-β-gal) associée à la sénescence dans la rate, les reins, le foie, les poumons, les testicules et l’hippocampe par rapport aux jeunes souris. Cependant, le traitement de souris âgées avec de jeunes sEV, même pendant deux semaines, a entraîné une réduction rapide des taux de SA-β-gal dans ces organes.
Le traitement par le sEV chez les jeunes a également rétabli les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) intracellulaires chez les souris âgées à ceux observés chez les jeunes souris et a éliminé l’accumulation de produits finaux de glycation avancée en excès. Les analyses protéomiques ont indiqué que les jeunes sEV pourraient inverser les changements dégénératifs associés à l’âge et exercer des effets rajeunissants.
Les chercheurs ont également évalué les effets du traitement avec des sEV isolés de jeunes humains sur les déficiences liées à l’âge chez la souris. À cette fin, le traitement de souris âgées avec des sEV provenant de jeunes humains a efficacement amélioré leurs déficits cognitifs, amélioré leur capacité d’endurance et soutenu la récupération de l’activité mitochondriale dans le muscle.
Alors que les sEV transportent efficacement les acides nucléiques, les protéines et les lipides, la plupart des études se sont concentrées sur le composant acide ribonucléique (ARN) des sEV, en particulier les microARN (miARN). Pour élucider le rôle de certains miARN dans les sEV plasmatiques, l’expression différentielle des miARN a été évaluée dans le plasma entre des souris jeunes et âgées par séquençage profond de petits ARN.
Des expériences supplémentaires ont identifié des cargaisons représentatives de miARN de sEV jeunes et âgés. Plus précisément, miR-455-3p, miR-144-3p et miR-149-5p représentaient l’état jeune, tandis que miR-34a-5p, miR-29a-3p et miR-29c-3p représentaient l’état âgé. Notamment, le coactivateur γ 1 α du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α) était une cible courante régulée négativement par miR-34a-5p, miR-29a-3p et miR-29c-3p.
De plus, miR-455-3p, miR-144-3p et miR-149-5p pourraient être des stimulateurs indirects de la PGC-1α, car leurs gènes cibles en aval présentent une corrélation inverse avec la PGC-1α. Les souris âgées présentaient des niveaux d’expression de PGC-1α significativement réduits dans le muscle et l’hippocampe par rapport aux jeunes souris, et le traitement par le jeune sEV de souris âgées augmentait son expression.
La désactivation de la PGC-1α à l’aide d’un petit ARN interférent (siARN) a considérablement diminué les avantages observés avec le traitement par le sEV jeune sur la respiration mitochondriale. Des investigations supplémentaires ont confirmé que miR-455-3p, miR-144-3p et miR-149-5p chez les jeunes sEV rajeunissaient les miARN, alors que miR-34a-5p, miR-29a-3p et miR-29c-3p chez les personnes âgées. Les sEV étaient des miARN pro-vieillissement.
Conclusions
L’administration répétée de jeunes sEV a amélioré la fonction physiologique et les performances physiques des souris âgées. À court terme, le traitement par le sEV jeune a rapidement amélioré l’ensemble du corps. En revanche, le traitement par le sEV jeune a revitalisé les performances et les propriétés des tissus âgés aux niveaux observés chez les jeunes souris sur des périodes plus longues.
Pris ensemble, les résultats de l’étude indiquent que les jeunes sEV pourraient ouvrir des perspectives prometteuses pour rajeunir les tissus vieillissants et améliorer le bien-être et la durée de vie.
Référence du journal :
- Chen, X., Luo, Y., Zhu, Q., et autres. (2024). Les petites vésicules extracellulaires du plasma jeune inversent les déclins fonctionnels liés à l’âge en améliorant le métabolisme énergétique mitochondrial. Vieillissement naturel. est ce que je:10.1038/s43587-024-00612-4
2024-04-23 02:18:00
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