08 février 2024
La paralysie supranucléaire progressive, une tauopathie rare, détruit lentement la cognition, l’équilibre et le mouvement d’une personne. La PSP se classe au deuxième rang des causes du parkinsonisme, derrière la maladie de Parkinson. Au-delà des variantes du gène tau, une poignée d’autres gènes à risque sont apparus dans une dizaine d’études d’association à l’échelle du génome. Aujourd’hui, les scientifiques dirigés par Wan-Ping Lee et Gerard Schellenberg de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie ; Daniel Geschwind de l’Université de Californie à Los Angeles ; Günter Höglinger de l’hôpital universitaire Ludwig-Maximilians de Munich ; et Dennis Dickson de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, rapportent le premier séquençage du génome entier de la PSP dans une prépublication téléchargée sur medRxiv le 30 janvier.
- Les scientifiques ont séquencé les génomes de 1 700 personnes atteintes de PSP.
- Ils ont trouvé six locus à risque connus et six nouveaux.
- APOE2 semblait augmenter le risque.
Ils ont découvert de nouvelles variantes structurelles et rares dans six gènes précédemment liés à la PSP ainsi que 12 nouveaux locus, dont APOE. Curieusement, APOE2 semble augmenter les risques de PSP, contrairement à son rôle protecteur dans la maladie d’Alzheimer.
James Rowe, de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, estime que cette étude est importante. « Ces découvertes peuvent désormais être cartographiées sur des voies pathogènes pour guider des stratégies thérapeutiques indispensables », a-t-il écrit à Alzforum (commentaire ci-dessous).
Alors que les précédents GWAS ont découvert des variantes à risque courantes, les GWAS ne parviennent généralement pas à trouver des mutations rares, notamment de petites insertions et délétions (indels) et des variantes structurelles plus importantes (actualités de juin 2011 ; actualités de novembre 2023). Pour avoir une idée de la façon dont ces variantes influencent la PSP, les co-premiers auteurs Hui Wang de l’UPenn et Timothy Chang de l’UCLA ont analysé les données de séquençage du génome entier de 1 718 personnes atteintes de PSP et de 2 944 contrôles de l’Institut national sur le vieillissement. Projet de séquençage de la maladie d’Alzheimer, une collection de données génétiques provenant de 40 cohortes dans le monde. En moyenne, les personnes atteintes de PSP étaient dans la soixantaine, tandis que les témoins étaient dans la soixantaine. Tous les participants étaient d’ascendance européenne et la moitié étaient des femmes. La PSP a été confirmée par autopsie dans 1 441 cas et diagnostiquée cliniquement dans les autres.
Le WGS a découvert six locus précédemment liés à la PSP, dont le gène tau. MAPT hébergeait des variantes mononucléotidiques (SNV), des indels et une délétion de 238 pb dans l’intron 9. MAPT était le gène à risque le plus élevé pour la PSP dans cette étude et dans les précédentes (image ci-dessous). Les SNV et indels courants dans le gène protéique associé à la myéline MOBP et dans STX6, qui code pour une protéine SNARE impliquée dans le trafic intracellulaire, ont également atteint une signification à l’échelle du génome, c’est-à-dire une valeur p inférieure à 5 x 10-8.
Le gène de la phosphatase DUSP10, le gène du facteur de transcription SP1 et le gène du transporteur d’ions SLCO1A2 n’ont pas atteint des valeurs p inférieures à 1 x 10-6, que les auteurs ont jugées « significatives ».
Horizon génétique. Ce graphique de Manhattan montre des variantes et des indels mononucléotidiques courants dans six loci connus (noir) et six nouveaux (rouge). Seuls trois gènes connus – MAPT, MOBP et STX6 – et les nouveaux locus APOE ont atteint une signification à l’échelle du génome (ligne horizontale rouge). Le reste était suggestif (ligne horizontale bleue). [Courtesy of Wang et al., medRxiv, 2024.]
Wang et Chang ont également trouvé des SNV et des indels communs dans six nouveaux loci : APOE, le gène de la lipide élongase ELVOL1, le gène de l’immunité FCHO1, le gène de la protéine motrice des microtubules KIF13A, le gène de la glycoprotéine de la matrice extracellulaire TNXB et le gène du facteur de transcription TRIM24 (image ci-dessus). ). Six variantes structurelles non liées auparavant à la PSP sont apparues dans cinq autres loci. La plus notable était une délétion de 619 pb au sein de PCMT1, qui code pour une protéine carboxyl méthyltransférase hautement exprimée dans le cerveau. La suppression d’une copie de PCMT1 a multiplié par 4,2 les chances d’une personne d’avoir PSP ; deux copies augmentaient le risque de 8,4 fois.
Les quatre autres locus comprenaient le gène de la protéine spermatique SMCP, le gène du complexe histone acétyltransférase KANSL1, le gène lourd de l’immunoglobuline et un tronçon de 1,5 kb entre les gènes du cytochrome P450 CYP2F1 et CYP2A13. KANSL1 était auparavant lié aux tauopathies (actualités de la conférence de novembre 2018 ; actualités de la conférence de mars 2022). En ce qui concerne les variantes rares, des mutations faux-sens ou d’épissage sont apparues dans le gène de la protéine à doigt de zinc ZNF592. Il n’a pas été associé à la PSP mais contrôle la transcription des gènes dans le cervelet, une zone du cerveau qui régule le mouvement et l’équilibre (Entrée du gène NIH).
ELVOL1 produit des lipides neurotoxiques dans les astrocytes, les cellules qui produisent la majeure partie de l’APOE du cerveau (actualités d’octobre 2021). Cela a amené Lance Johnson et Lesley Golden de l’Université du Kentucky à Lexington à se demander si les deux allèles de risque PSP conspiraient. « Cela suggère-t-il un mécanisme commun de neurodégénérescence basé sur les lipoprotéines astrocytes dans la PSP ? ont-ils demandé (commentaire ci-dessous).
Le plus frappant était l’orientation de la relation de l’APOE avec la PSP : APOE2 semblait la faire progresser. Les personnes atteintes de PSP étaient quatre fois plus susceptibles de transporter deux copies d’APOE2 que les témoins. Guojun Bu, de l’Université des sciences et technologies de Hong Kong, en Chine, a constaté la même chose dans une cohorte de 2 500 personnes atteintes de PSP. Les porteurs d’APOE2 avec PSP présentaient également plus de pathologies tau post-mortem que les cas de PSP avec d’autres allèles APOE. Bu pense que deux résidus cystéine au sein de l’ApoE2 forment des liaisons disulfure avec deux cystéines dans la protéine tau (Zhao et al., 2018). Cela pourrait modifier la forme des fibrilles de tau, aidant éventuellement à expliquer les structures cryo-EM distinctes de tau observées dans la PSP par rapport à AD (actualités d’octobre 2021).
Même si APOE4 semblait protecteur contre la PSP – encore une fois à l’opposé de la MA – cela n’a pas été le cas lorsque Lee a exclu de son analyse les cohortes présentant une prévalence de porteurs d’APOE4 plus élevée que dans la population générale. Étant donné que certains groupes témoins des cohortes présentaient encore des fréquences alléliques APOE inhabituelles après avoir exclu les valeurs aberrantes, Yadong Huang, Université de Californie à San Francisco, pense que l’orientation des données sur le risque APOE doit être confirmée dans les grandes cohortes.
En effet, David Holtzman, de l’Université de Washington à Saint-Louis, soupçonne que les associations APOE pourraient refléter un biais de sélection. Étant donné que l’APOE4 augmente le risque de dépôt amyloïde à partir de la quarantaine et que l’APOE2 le réduit, de nombreuses personnes porteuses d’APOE4 développeront une pathologie de la maladie d’Alzheimer, contrairement aux porteurs d’APOE2. « Je me demande alors si le bassin de personnes susceptibles d’obtenir une PSP est relativement enrichi pour APOE2 », a-t-il écrit (commentaire ci-dessous).—Chelsea Weidman Burke
Citations sur les mutations
APOE R176C (ApoE2)
Citations d’actualités
GWAS Fingers Tau et autres gènes pour la tauopathie parkinsonienne 24 juin 2011
Dans la paralysie supranucléaire progressive, les loci de risque convergent vers les oligodendrocytes 17 novembre 2023
Un symposium international met la PSP/CBD sur la carte 8 novembre 2018
Les haplotypes Tau font allusion à des changements transcriptionnels et à la ferroptose 11 mars 2022
ELOVL fait mal : l’enzyme rend les lipides qui rendent les astrocytes toxiques 7 octobre 2021
Un troupeau de nouveaux plis remplit l’arbre généalogique de la tauopathie 5 octobre 2021
Citations papier
Zhao N, Liu CC, Van Ingelgom AJ, Linares C, Kurti A, Knight JA, Heckman MG, Diehl NN, Shinohara M, Martens YA, Attrebi ON, Petrucelli L, Fryer JD, Wszolek ZK, Graff-Radford NR, Caselli RJ , Sanchez-Contreras MY , Rademakers R , Murray ME , Koga S , Dickson DW , Ross OA , Bu G .
APOE ε2 est associé à une pathologie accrue de la protéine Tau dans la tauopathie primaire. Nat Commun. 22 octobre 2018;9(1):4388.
PubMed.
Citations externes
2024-02-09 03:11:15
1707444273
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