Des chercheurs dirigés par des équipes du Baylor College of Medicine et de l’Université de Cambridge ont montré que le récepteur de sérotonine 2C dans le cerveau régule la mémoire chez les humains et les modèles animaux. Les résultats de leur étude fournissent de nouvelles informations sur les facteurs impliqués dans une mémoire saine et dans des troubles, tels que la maladie d’Alzheimer (MA), associés à la perte de mémoire. Les résultats indiquent également des pistes potentielles pour le traitement de la MA utilisant des analogues de la sérotonine.
L’équipe a rendu compte des résultats de Progrès scientifiquesdans un article intitulé «Les circuits neuronaux exprimant le récepteur de la sérotonine 2C régulent la mémoire chez la souris et l’homme.”
Les déficits de mémoire sont une caractéristique de la maladie d’Alzheimer, et des études sur des rongeurs et sur des tissus humains post-mortem ont suggéré que la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) joue un rôle dans la mémoire, ont écrit les auteurs. « Cependant, les mécanismes par lesquels la sérotonine régule la mémoire de travail sont largement inconnus. »
L’auteur co-correspondant Yong Xu, MD, PhD, professeur de pédiatrie-nutrition et directeur associé pour les sciences fondamentales au centre de recherche sur la nutrition infantile USDA/ARS à Baylor, a expliqué plus en détail : « La sérotonine, un composé produit par les neurones du mésencéphale, agit en tant que neurotransmetteur, transmettant des messages entre les cellules cérébrales… Les neurones producteurs de sérotonine atteignent plusieurs régions du cerveau, y compris l’hippocampe, une région essentielle à la mémoire à court et à long terme.
La sérotonine communique des messages aux cellules cérébrales en se liant à des récepteurs à la surface cellulaire, qui signalent à la cellule réceptrice d’effectuer une certaine activité. Pour leur étude récemment publiée, le laboratoire Xu, qui possède une expertise dans les études animales fondamentales et génétiques, et le laboratoire de génétique humaine du co-auteur correspondant I. Sadaf Farooqi, FMedSci FRS, professeur de métabolisme et de médecine à l’Université de Cambridge, se sont concentrés sur les récepteurs de la sérotonine 2C, qui sont abondamment présents dans la région CA1 ventrale de l’hippocampe du cerveau (vCA1), en étudiant le rôle du récepteur dans la mémoire chez les humains et les modèles animaux.
“Nous avions précédemment identifié cinq individus porteurs de variantes du gène du récepteur de la sérotonine 2C (HTR2C) qui produisent des formes défectueuses du récepteur”, a déclaré Farooqi. Ces variantes ont entraîné une perte de fonction (LOF). Les auteurs ont en outre noté : «… cinq jeunes femmes (22 à 29 ans) porteuses de mutations rares de LOF HTR2C ont répondu au questionnaire de mémoire prospective-rétrospective (PRMQ) (21), et toutes ont signalé un impact remarquable sur la mémoire prospective et rétrospective.»
Farooqi a poursuivi : « Les personnes atteintes de ces variantes rares ont montré des déficits importants aux questionnaires de mémoire. Ces résultats nous ont amenés à étudier l’association entre les variantes HTR2C et les déficits de mémoire dans des modèles animaux.
L’équipe a modifié génétiquement des souris pour imiter la mutation humaine. « L’association potentielle entre les variantes HTR2C et les déficits de mémoire observés chez les humains nous a incités à utiliser un modèle de souris mutante Htr2c humanisée pour examiner plus en détail la causalité », ont-ils noté. Lorsque les chercheurs ont effectué des tests comportementaux sur ces souris pour évaluer leur mémoire, ils ont constaté que les mâles et les femelles porteurs du gène non fonctionnel présentaient une capacité de rappel de mémoire réduite par rapport aux animaux non modifiés.
“Lorsque nous avons combiné les données humaines et celles de la souris, nous avons trouvé des preuves convaincantes reliant les mutations non fonctionnelles du récepteur de la sérotonine 2C aux déficits de mémoire chez l’homme”, a déclaré Xu.
Les modèles animaux ont également permis à l’équipe de mieux comprendre comment le récepteur intervient dans la mémoire. Ils ont découvert un circuit cérébral qui débute dans le mésencéphale où se trouvent les neurones producteurs de sérotonine. Ces neurones se projettent vers la région vCA1, qui regorge de récepteurs 2C de la sérotonine. « Lorsque les neurones du mésencéphale qui atteignent les neurones de la région vCA1 libèrent de la sérotonine, le neurotransmetteur se lie à son récepteur, ce qui signale à ces cellules d’effectuer des changements qui aident le cerveau à consolider les souvenirs », a déclaré Xu.
Les auteurs ont ajouté : « Ces données démontrent que la signalisation 5-HT2CR dans les neurones vCA1 de l’hippocampe est nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire normaux… Nous montrons que les souris porteuses d’une mutation humaine HTR2C LOF grave ont une mémoire altérée et une plasticité altérée des neurones vCA1 de l’hippocampe. »
Surtout, les chercheurs ont également découvert que ce circuit neuronal associé à la sérotonine est endommagé dans un modèle murin de MA. “Le circuit neuronal du modèle animal atteint de la maladie d’Alzheimer ne peut pas libérer suffisamment de sérotonine dans la région vCA1 qui devrait se lier à son récepteur dans les neurones en aval pour signaler les changements nécessaires à la consolidation d’un souvenir”, a déclaré Xu. “Nous montrons qu’un agoniste sélectif du 5-HT2CR, la lorcaserine, améliore la plasticité synaptique et la mémoire dans un modèle de souris AD”, ont déclaré les auteurs. « Bien qu’il n’existe aucune preuve reliant les variantes du gène HTR2C à la MA, une biodisponibilité cérébrale réduite de la 5-HT a été observée dans le cerveau des patients atteints de MA », a déclaré l’équipe. « Plusieurs études ont rapporté une diminution du nombre de neurones 5-HT et une réduction des niveaux de 5-HT et de ses métabolites dans le cerveau des patients atteints de MA.
Il est toutefois possible de contourner ce manque de sérotonine et d’activer directement le récepteur de la sérotonine en aval en administrant un analogue de la sérotonine, la lorcasérine, un composé qui active sélectivement le récepteur de la sérotonine 2C dans ces cellules. « Nous avons testé cette stratégie dans notre modèle animal et avons été ravis de constater que les animaux traités avec l’analogue de la sérotonine ont amélioré leur mémoire », a déclaré Xu. « Nous espérons que nos résultats encourageront d’autres études visant à évaluer la valeur des analogues de la sérotonine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. »
2024-06-29 01:00:34
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