Le rôle de la fibronectine dans le traitement du cancer de la thyroïde mutant BRAF

Une nouvelle recherche supervisée par Rebecca Schweppe, Ph.D., membre du Centre de lutte contre le cancer de l’Université du Colorado, pourrait conduire à un traitement amélioré pour les personnes atteintes d’un cancer de la thyroïde caractérisé par une mutation du gène BRAF, une mutation également responsable de certains types de mélanome, de cancer colorectal, leucémie, lymphome et cancer de l’ovaire.

Les conclusions ont été publié en septembre 2023 dans la revue Recherche moléculaire sur le cancer et ont été mis en valeur par l’éditeur.

“La mutation BRAF est une mutation courante dans le cancer de la thyroïde”, explique Schweppe. “Il existe une forte prévalence de mutations dans deux sous-types différents : le cancer papillaire de la thyroïde, ou PTC, et le cancer anaplasique de la thyroïde, ou ATC, et il y a beaucoup d’intérêt à cibler cette voie. D’autres types de tumeurs, comme le mélanome et le cancer du côlon, également ont une prévalence élevée de cette mutation, mais contrairement au mélanome, les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant cette mutation BRAF n’ont pas répondu aussi bien au médicament qui inhibe l’activité de BRAF.

Chez les patients ATC, ce médicament est souvent pris en association avec un médicament qui cible un autre membre de la voie BRAF appelé MEK1/2. L’inhibition combinée de BRAF et de MEK1/2 empêche la réactivation de la voie, mais les tumeurs ont tendance à réapparaître. Chez les patients PTC, il n’existe aucun médicament efficace pour cibler BRAF.

Le rôle de la fibronectine

À la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les patients atteints d’un cancer de la thyroïde à mutation BRAF, Hannah Hicks, qui a récemment terminé son doctorat. dans le programme d’études supérieures en biologie du cancer du campus médical CU Anschutz, a analysé des lignées cellulaires et a découvert que lorsque les cellules cancéreuses de la thyroïde résistantes à l’inhibition de BRAF sont traitées avec un inhibiteur de BRAF, une protéine appelée fibronectine est augmentée, rendant les cellules cancéreuses plus invasives, ce qui peut conduisent finalement à la propagation des cellules cancéreuses dans tout le corps.

“Au début de mes études supérieures, nous comparions et contrastions des lignées cellulaires sensibles ou résistantes aux inhibiteurs de BRAF”, explique Hicks. “Nous avons remarqué qu’en réponse au traitement par un inhibiteur de BRAF, la fibronectine augmentait dans les cellules résistantes. Après avoir découvert qu’un traitement avec un inhibiteur de BRAF ou un traitement à la fibronectine pouvait augmenter l’invasion dans les lignées cellulaires résistantes, nous avons émis l’hypothèse qu’il pourrait y avoir un lien entre la résistance aux inhibiteurs de BRAF et la fibronectine. “.

D’autres recherches menées dans le laboratoire de Schweppe ont montré que l’inhibition d’une protéine spécifique de la voie BRAF, ERK1/2, diminue la sécrétion de fibronectine en présence d’un inhibiteur de BRAF, et que l’utilisation conjointe des inhibiteurs de BRAF et ERK1/2 entraînait un ralentissement de la croissance tumorale et diminution de la sécrétion de fibronectine.

“De nombreuses études ont suggéré qu’une forte inhibition de la voie MAPK est essentielle pour éviter le développement d’une résistance chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde avancé traités avec des inhibiteurs de la MAPK”, explique Hicks. “Notre travail ici s’ajoute aux preuves croissantes selon lesquelles il est important de bloquer plusieurs nœuds de la voie MAPK pour améliorer les résultats. J’espère que cette recherche mènera à davantage d’études sur l’utilisation potentielle de thérapies combinées comme traitements initiaux ou comme thérapies de sauvetage pour contourner les médicaments. résistance.”

Traitement plus durable

Un médicament qui inhibe ERK1/2 fait actuellement l’objet d’essais cliniques, explique Schweppe, et s’il est approuvé, il pourrait devenir un nouvel outil puissant à utiliser dans le traitement du cancer de la thyroïde mutant BRAF qui résiste au traitement standard actuel.

“En particulier pour les patients atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde, qui ne répondent pas au traitement actuel, répondraient-ils mieux à cette combinaison ?” elle dit. “Est-ce que cela serait plus durable chez nos patients atteints d’un cancer anaplasique de la thyroïde ? Il est difficile de guérir complètement ces patients, mais cela nous donne un autre outil dans notre boîte à outils.”