Selon une nouvelle étude, le récepteur de la protéine tyrosine phosphatase de type J (PTPRJ) est un régulateur négatif de la signalisation de l’insuline dans les cellules neuronales et semble jouer un rôle dans le développement du système nerveux.
Les conclusions, qui ont été rapporté dans le Journal de neuroendocrinologiepourrait avoir des implications pour l’utilisation de la thérapie génique dans la prévention et le traitement des maladies associées à la résistance à l’insuline.1
L’auteur correspondant Kai Kappert, MD, de l’Université de médecine de la Charité à Berlin, et ses collègues ont noté que le diabète de type 2 (DT2) est associé à la résistance à l’insuline, qui survient dans les organes sensibles à l’insuline comme le foie, les muscles et le tissu adipeux. Cependant, ils ont déclaré que la résistance à l’insuline peut également survenir dans le cerveau, indépendamment de la résistance périphérique.
« De nombreuses études indiquent que la résistance centrale à l’insuline pourrait être un dénominateur commun du DT2, de l’obésité et des troubles cognitifs », écrivent-ils.
UN étude publiée plus tôt cette année a conclu que la résistance à l’insuline pourrait conduire à la maladie d’Alzheimer, et que l’inverse pourrait également être vrai.2 Elle faisait suite à des recherches liant la résistance à l’insuline à la maladie de Parkinson, au trouble dépressif majeur et à d’autres troubles neurodégénératifs.
Pourtant, même si de nombreuses recherches ont établi des associations entre la résistance à l’insuline et la maladie, les mécanismes sous-jacents responsables de ces associations restent flous.
Dans la nouvelle étude, Kappert et ses collègues se sont concentrés sur la famille des enzymes protéine tyrosine phosphatase (PTP), dont les membres sont impliqués dans la modulation de nombreuses voies de signalisation associées au métabolisme.1
“Les PTP définies agissent comme des inhibiteurs endogènes de la signalisation de l’insuline en déphosphorylant les résidus tyrosine du récepteur de l’insuline (INSR)”, ont-ils écrit.
C’est pourquoi les PTP aberrantes sont considérées comme une cible thérapeutique potentielle pour le DT2, ont indiqué les auteurs.
Le récepteur PTPRJ est devenu un sujet d’intérêt car il a été identifié comme un régulateur négatif de la signalisation de l’insuline dans des modèles murins. Des recherches antérieures menées par Kappert et ses collègues ont montré que les souris déficientes en PTPRJ présentaient une plus grande sensibilité à l’insuline et une plus grande sensibilité aux muscles squelettiques et au foie, « conduisant à une meilleure tolérance au glucose et à une réduction du poids corporel ».
Cependant, l’insuline joue également un rôle dans la croissance des neurites et le PTPRJ peut donc également affecter les cellules neuronales. Pour mieux comprendre les impacts potentiels, Kappert et ses collègues ont utilisé l’édition génétique pour générer un Ptprj modèle de cellule knock-out dans la lignée cellulaire de neuroblastes murins Neuro2a. Ils ont trouvé que Ptprj les cellules knock-out avaient une signalisation améliorée de l’insuline.
« De plus, en appliquant un PLA [proximity ligation] “, nous apportons la preuve d’une interaction directe entre PTPRJ et INSR dans les neurones, qui était élevée lorsque les cellules étaient soumises à l’insuline, indiquant le recrutement de PTPRJ dans INSR lors de la stimulation par l’insuline”, ont-ils expliqué.
Kappert et ses collègues ont utilisé l’analyse de l’expression génique par séquençage de l’ARN pour trouver des groupes de gènes liés à l’absorption et au métabolisme du glucose ainsi que des gènes impliqués dans la synthèse des lipides qui étaient régulés positivement lorsque le PTPRJ était déficient.
Les auteurs ont indiqué que 16 transporteurs d’ions calcium (Ca2+) étaient exprimés de manière différentielle dans Ptprj cellules knock-out, dont la plupart étaient régulées positivement, suggérant un rôle du PTPRJ dans la neurotransmission via la régulation du Ca2+.
Lorsque Kappert et ses collègues ont étudié l’expression de marqueurs de stress cellulaire, ils ont découvert que plusieurs gènes associés au stress du réticulum endoplasmique et à la réponse protéique dépliée étaient régulés positivement dans Ptprj cellules knock-out.
“Sur le plan fonctionnel, le déficit en PTPRJ a compromis la différenciation cellulaire et la croissance des neurites, suggérant un rôle dans le développement du système nerveux”, ont-ils conclu.
Références
- Ulke J, Chopra S, Kadiri OL et al. Le PTPRJ est un régulateur négatif de la signalisation de l’insuline dans les cellules neuronales, ayant un impact sur la biosynthèse des protéines et la croissance des neurites. J Neuroendocrinol. Publié en ligne le 10 septembre 2024. est ce que je:10.1111/jne.13446
- Abosharaf HA, Elsonbaty Y, Tousson E, M Mohamed T. Résistance à l’insuline cérébrale liée à la maladie d’Alzheimer et impact thérapeutique prospectif de la metformine. J Neuroendocrinol. 2024;36(1):e13356. est ce que je:10.1111/jne.13356
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