Les inhibiteurs de KDR pourraient avoir un impact très important sur le traitement de l’ATLL et du HAM/TSP ou prévenir la maladie en diminuant la charge virale du HTLV-1.
Des chercheurs du Penn State College of Medicine ont découvert une nouvelle cible pour le traitement des maladies associées au virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1 (HTLV-1), établissant que le blocage des kinases entraîne la mort cellulaire causée par la dégradation de Tax.
Le rétrovirus HTLV-1 infecte entre 10 et 20 millions de personnes dans le monde, principalement dans le sud du Japon, en Australie centrale, en Afrique subsaharienne, en Amérique du Sud, dans les Caraïbes et au Moyen-Orient. Environ 10 % des personnes infectées développeront une leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) ou une maladie neuro-inflammatoire appelée myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1 (HAM/TSP).
Le Dr Edward Harhai, professeur de microbiologie et d’immunologie au Penn State College of Medicine et auteur principal de l’étude, a commenté : « Le HTLV-1 est sous-étudié et il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre les maladies qu’il provoque… Notre étude pourrait conduire à de nouvelles approches cliniques possibles pour cibler la protéine Tax chez les patients infectés par le HTLV-1. »
L’équipe a identifié les kinases nécessaires à la survie des cellules infectées par le virus HTLV-1 en effectuant un criblage d’ARN en épingle à cheveux sur des cellules humaines transformées par le virus. Ce criblage a permis aux scientifiques d’inhiber l’expression de plus de 600 gènes codant pour les kinases, un par un.
Il a été démontré que seule la KDR, une tyrosine kinase également connue sous le nom de VEGFR2, était essentielle à la viabilité des cellules. Pour valider ces résultats, l’équipe a ensuite traité les cellules avec des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent la KDR, dont un inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). Les cellules sont mortes lorsque la KDR a été exclue.
« Le KDR n’était pas sur notre radar car il est normalement exprimé dans les cellules endothéliales et régule la formation des vaisseaux sanguins », a déclaré le Dr Harhaj. « Nous avons été surpris de constater qu’il était exprimé dans les cellules T – un type de globule blanc qui protège contre les infections – et dans cette leucémie particulière que nous étudiions. Personne n’avait jamais soupçonné auparavant qu’il était impliqué dans la survie de ces cellules particulières. »
Taxe sur les protéines
La protéine virale Tax est liée au rôle de KDR dans la survie des cellules infectées par le virus HTLV-1. Tax est essentielle à l’expression des gènes viraux, à la transmission virale et au développement du cancer. La suppression de KDR entraîne la dégradation de Tax et des troubles des voies de signalisation cancérigènes, conduisant à la mort cellulaire.
Les cellules qui n’exprimaient pas Tax n’étaient pas sensibles à l’inhibition de KDR et ne mouraient pas. Les mêmes résultats ont été observés lorsque KDR était inhibé dans des échantillons de sang de patients atteints de HAM/TSP. Le Dr Harhaj explique : « Nous étudions la protéine Tax depuis longtemps, mais personne n’a trouvé de moyen de la cibler. Nous avons trouvé un moyen potentiel en ciblant la kinase hôte KDR… KDR n’est normalement pas exprimé dans les cellules T, mais Tax active son expression et détourne sa fonction, lui permettant de se stabiliser et de se protéger de la dégradation. »
Les résultats de l’étude suggèrent une cible médicamenteuse potentielle pour le traitement de l’ATLL et de l’HAM/TSP. En outre, les auteurs pensent que la réutilisation d’un inhibiteur KDR existant ou le développement d’un nouveau pourrait réduire la charge virale du HTLV-1, réduisant ainsi potentiellement le risque de développer la maladie.
Le Dr Harhaj a conclu : « Sur le plan clinique, les inhibiteurs de KDR pourraient avoir un impact très important, soit en traitant les patients atteints de la maladie, soit en les administrant à des personnes ayant une charge virale élevée pour prévenir la maladie. »
Cette étude a été publiée dans Nature Communications.
2024-07-23 14:02:03
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