Des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont découvert qu’une protéine appelée hnRNPM aide à protéger l’intégrité du processus utilisé par les cellules pour fabriquer des protéines. hnRNPM agit en empêchant la cellule de commettre des erreurs pendant qu’elle rassemble les différents composants menant aux protéines nouvellement produites. Dans les cellules cancéreuses, la perte de hnRNPM déclenche une réponse immunitaire à l’interféron, ce qui suggère que cette protéine pourrait être prometteuse sur le plan clinique. Les résultats sont apparus dans Cellule moléculaire.
“Synthétiser une protéine, c’est comme assembler les différentes pièces d’une machine. Si, lors du processus d’assemblage, des pièces qui n’appartiennent pas sont incorporées à la machine, le produit final ne remplira pas sa fonction prévue, perturbant le fonctionnement normal de la cellule et potentiellement conduisant à la maladie », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Chonghui Cheng, professeur du Lester et Sue Smith Breast Center, de génétique moléculaire et humaine et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. “Malgré les nombreuses possibilités de telles erreurs, les cellules fabriquent des protéines avec une grande précision. Nous avons étudié ici ce qui aide les cellules à maintenir l’intégrité de ce processus vital.”
Lorsqu’une cellule a besoin de synthétiser une protéine, elle commence par obtenir les instructions du gène correspondant dans l’ADN. Imaginez un collier avec des perles séparées par des morceaux vides de la ficelle qui les enfile ensemble, par analogie avec la molécule d’ADN portant les instructions pour fabriquer une protéine. Les billes représentent les exons, les segments d’une molécule d’ADN contenant l’information codant pour la protéine d’intérêt. La chaîne entre les billes représente les introns, segments d’ADN séparant les exons. Les introns ne codent pas pour la protéine elle-même, ils aident à guider le processus qui régule l’expression des gènes.
Pour fabriquer une protéine fonctionnelle, la cellule transcrit d’abord les informations ADN contenues dans les exons et les introns en une molécule pré-ARNm. Poursuivant l’analogie, la cellule forme un collier de pré-ARNm avec des perles (exons) espacées de chaînes (introns). Ensuite, à partir du collier de pré-ARNm, la cellule forme un collier d’ARNm en épissant les perles ensemble en laissant de côté la chaîne (introns) entre les deux. Cet ARNm est finalement traduit en une protéine fonctionnelle.
Les chercheurs ont étudié comment les cellules évitaient les erreurs qui pourraient se produire lors de l’étape d’épissage des exons, ce qui pourrait conduire à des molécules d’ARNm anormales. Ils ont étudié les sites d’épissage, les segments qui marquent l’emplacement de l’épissage des exons.
Sites de pseudo-épissage et épissage cryptique
Le génome humain possède des introns nettement plus longs que les exons. Ces longs introns contiennent de nombreux petits segments, appelés pseudo-sites d’épissage, qui sont très similaires aux sites d’épissage corrects connus. Si des pseudo-sites d’épissage sont utilisés au lieu des sites d’épissage corrects pendant la synthèse des protéines, l’ARNm résultant contiendra les mauvaises instructions – épissage cryptique – qui pourraient altérer le fonctionnement normal des cellules. »
Dr Chonghui Cheng, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor
Les chercheurs ont découvert que malgré la présence de nombreux pseudo-sites d’épissage, l’épissage de l’ARN se produit avec précision et précision grâce à la protéine de liaison à l’ARN hnRNPM. Ils ont découvert cela en développant un pipeline bioinformatique qui nomme des séquences cryptiques à partir d’ensembles de données de séquences d’ARN.
“Nous avons constaté que hnRNPM se lie préférentiellement aux introns dans les régions contenant des sites de pseudo-épissage”, a déclaré le premier auteur, le Dr Rong Zheng, étudiante diplômée du laboratoire Cheng alors qu’elle travaillait sur ce projet. “Leur liaison empêche ou bloque l’utilisation de ces sites d’épissage lors de la synthèse de molécules d’ARN, empêchant ainsi l’épissage cryptique et maintenant ainsi l’intégrité du processus.”
L’équipe a également découvert qu’en l’absence de hnRNPM, l’épissage cryptique peut former un ARN double brin (ARNdb), connu pour déclencher des réponses immunitaires à l’interféron. “Les tumeurs avec un faible hnRNPM présentent une augmentation de l’épissage cryptique, des réponses immunitaires à l’interféron et de l’infiltration immunitaire”, a déclaré Cheng. “Cette découverte suggère que l’inhibition de hnRNPM ou l’amélioration de l’épissage des exons cryptiques formant des ARNdb pourraient représenter des méthodes innovantes pour activer l’immunité chez les patients atteints de cancer.”
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Mikayla Dunlap, Georg OM Bobkov, Carlos Gonzalez-Figueroa, Khushali J. Patel, Jingyi Lyu, Samuel E. Harvey, Tracey W. Chan, Giovanni Quinones-Valdez, Mudra Choudhury, Charlotte A. Le Roux, Mason D. Bartels, Amy Vuong, Ryan A. Flynn, Howard Y. Chang, Eric L Van Nostrand et l’auteur co-correspondant Xinshu Xiao. Les auteurs sont affiliés à l’une des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Université de Californie – Los Angeles, Stanford University School of Medicine.
Cette recherche a été financée en partie par des subventions du NIH (R35-CA209919, R01CA262686, R01AG078950 et R35GM131876) et des bourses de recherche sur le cancer du Cancer Prevention Research Institute of Texas Scholars (RR200040 et RR160009).
Source:
Référence du journal :
Zheng, R., et coll. (2024) hnRNPM protège contre la réponse interféron médiée par l’ARNdb en réprimant l’épissage cryptique associé à LINE. Cellule moléculaire. est ce que je.org/10.1016/j.molcel.2024.05.004.
2024-05-30 11:04:00
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