Timothy Yap, MBBS, PhD, FRCP
Le saruparib (AZD5305), un inhibiteur sélectif de PARP1, premier de sa classe, a suscité des taux de réponse prometteurs à toutes les doses et a été bien toléré chez les patients atteints de tumeurs solides avancées qui hébergeaient BRCA1/2, PALB2et RAD51C/D mutations, selon Timothy Yap, MBBS, PhD, FRCP.
« Nous avons maintenant développé un inhibiteur sélectif de PARP1, premier de sa classe, qui se différencie des inhibiteurs PARP1 et PARP2 de première génération déjà approuvés. Nous pensons que nous pouvons obtenir des résultats bien plus importants en [our] Buck avec cette nouvelle classe de médicaments sélectifs PARP1 », a déclaré Yap. “[With saruparib] nous avons constaté un profil d’innocuité, un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique très prometteurs et, surtout, une efficacité.
Données de l’essai de phase 1/2a PETRA (NCT04644068) présentées par Yap au Assemblée annuelle de l’AACR 2024 ont révélé que les patients ayant reçu 60 mg de saruparib par jour (n = 31) ont atteint un taux de réponse objective (ORR) de 48,4 % (IC à 80 %, 35,7 % – 61,3 %) avec une durée médiane de réponse (DOR) de 7,3 mois (80 %). % IC, 5,6-7,6). Le délai médian de réponse à la première dose était de 3,5 mois (IC à 80 %, 1,9-3,6) et la survie médiane sans progression (SSP) était de 9,1 mois (IC à 80 %, 5,7-9,3).
De plus, dans la cohorte de 20 mg par jour, les patients (n = 28) ont présenté un TRO de 35,7 % (IC à 80 %, 23,5 %-49,6 %) avec une DOR médiane de 6,1 mois (IC à 80 %, 3,8-7,4) et dans la Les patients de la cohorte recevant 90 mg par jour (n = 30) ont présenté un TRO médian de 46,7 % (IC à 80 %, 33,8 % à 59,9 %) avec un DOR médian de 5,6 mois (IC à 80 %, 5,6 à 7,4).
Dans une interview avec En direct®, Yap a détaillé les résultats supplémentaires de l’étude et a expliqué les prochaines étapes avec le premier inhibiteur sélectif PARP1 de sa classe. Yap est professeur au Département de thérapeutique expérimentale contre le cancer (programme de phase I) et au Département d’oncologie médicale thoracique/tête et cou du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston. Il est également vice-président et responsable du développement clinique au sein de la division de découverte thérapeutique et directeur associé de la recherche translationnelle au Khalifa Institute for Personalized Cancer Therapy.
En direct: Quelle était la raison d’étudier le saruparib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de mutations génétiques ?
Japper: Nous avons actuellement 4 inhibiteurs de PARP approuvés en clinique qui sont efficaces et ont montré des bénéfices chez les patients. Cependant, ils sont associés à des effets indésirables [AEs] y compris la fatigue ; une myélosuppression telle qu’une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie ; et les EI gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements et la diarrhée. Nous devons tirer parti de ce succès et développer des médicaments qui démontreront une grande efficacité avec un minimum d’EI.
Pour réduire le nombre de cancers et bénéficier aux patients, il nous suffit de bloquer ou d’inhiber puissamment PARP1 ; tous les inhibiteurs de PARP approuvés sont de puissants inhibiteurs et trappeurs de PARP1 et PARP2. L’hypothèse [for this trial] c’est qu’en éliminant PARP2 et en se concentrant sur le développement d’un inhibiteur PARP1 très puissant et sélectif, on peut y parvenir. [Thus]le premier inhibiteur sélectif de PARP1, le saruparib, a été développé et nous l’avons ensuite introduit en clinique dans le cadre de l’essai PETRA.
PETRA est le premier essai clinique de phase 1 et 2a chez l’homme comprenant une phase d’augmentation de la dose suivie d’une phase d’expansion d’optimisation de la dose. Lors de l’augmentation de la dose, nous avons recruté des patientes atteintes de cancers du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas ; nous avons exigé qu’ils aient soit BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C,ou RAD51D mutations. Il n’y avait aucune limite sur [the number of] chimiothérapies antérieures ou lignes de traitement antérieures [that were allowed], il s’agissait donc d’une population de patients fortement prétraités. Les besoins en hémoglobine pour cet essai étaient plus flexibles et lors de l’augmentation de la dose, nous avons exploré des doses allant de 10 mg à 140 mg administrées une fois par jour.
Quelles données clés ont été observées avec le saruparib dans PETRA ?
Le saruparib a été bien toléré avec moins d’EI [compared with approved PARP inhibitors]—principalement de la 1re à la 2e année [AEs occurred with saruparib]. Il y a eu moins d’interruptions de dose, de réductions de dose et d’arrêts de traitement avec le saruparib par rapport aux inhibiteurs PARP1 et PARP2 de première génération.
Surtout, des expositions aux médicaments beaucoup plus élevées [were achieved with saruparib compared with] les inhibiteurs PARP1 et PARP2 de première génération, indiquant qu’en supprimant l’inhibition de PARP2, nous pourrions augmenter la dose d’inhibition de PARP1 chez les patients. Effets pharmacodynamiques très robustes [were also achieved] en termes d’atteinte de la cible et de blocage de PARP1 ; L’inhibition de la PARylation a été obtenue à plus de 90 % dans les cellules mononucléées du sang périphérique mesurées chez tous les patients et dans les biopsies tumorales appariées.
Des réponses ont été observées lors de l’augmentation de la dose à chaque niveau de dose, ce qui a motivé la poursuite de la cohorte d’expansion de l’optimisation de la dose conformément au projet Optimus de la FDA. Dans la cohorte d’expansion, nous avons comparé 3 niveaux de dose différents de 20, 60 et 90 mg, 90 mg étant la dose maximale tolérée. [Saruparib] a été bien toléré avec un profil EI très favorable [and] interruptions, réductions ou arrêts de dose peu fréquents [occurred]. Des expositions aux médicaments de plus en plus importantes [as well as] effets pharmacodynamiques [were achieved].
Plus important encore, à la dose recommandée de phase 2 de 60 mg une fois par jour, nous avons constaté un TRO de 48,4 % et une SSP médiane de 9,1 mois.
Quelles sont les prochaines étapes pour enquêter sur le saruparib ?
Ce médicament devrait également être exploré et étudié dans différents types de cancer et différentes mutations. Actuellement, le saruparib est [being evaluated] en phase 3 [EvoPAR-PR01] essai clinique [NCT06120491] pour les patients atteints d’un cancer de la prostate et cela sera associé à de nouveaux agents hormonaux. D’autres études sont également prévues.
Au cours de l’essai PETRA, les altérations les plus courantes étaient BRCA1 et BRCA2 mutations comme prévu, suivies par les PALB2 et RAD51C/D mutations. Il est difficile de faire la différence [in efficacy] entre [the mutations thus far]; c’est quelque chose que nous examinerons plus en profondeur dans des études ultérieures.
Référence
Yap TA, Schram AM, Balmaña J et al. PETRA : premier essai de phase 1/2a chez l’homme portant sur le saruparib (AZD5305), inhibiteur sélectif de la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP1i) de nouvelle génération, premier de sa classe, chez des patients (pts) atteints de tumeurs solides avancées avec Mutations BRCA1/2, PALB2 ou RAD51C/D. Présenté lors de l’assemblée annuelle 2024 de l’AACR ; du 5 au 10 avril 2024 ; San Diego, Californie. Résumé CT014.
2024-05-21 16:05:07
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