Dans une nouvelle étude publiée dans Troubles du mouvement, Le séquençage ciblé de l’ADN à lecture longue grâce à un échantillonnage adaptatif a montré une expansion du dernier exon codant du ZFHX3 gène associé à l’ataxie spinocérébelleuse de type 4 (SCA4), une ataxie autosomique dominante avec neuropathie sensorielle invariable. Les enquêteurs ont conclu que le séquençage adaptatif à lecture longue pourrait être un outil utile pour déchiffrer la variation structurelle causale dans les cas non résolus de maladies neurologiques héréditaires.1
Dans cette étude, les enquêteurs ont identifié une expansion répétée hétérozygote (GGC) dans le dernier exon codant de l’homéobox 3 du doigt de zinc (ZFHX3) gène qui ségrégue avec SCA4, variant entre 48 et 57 répétitions GGC chez les proposants affectés. Bien que le lien avec cette région ait été initialement décrit en 1996 dans une famille de cinquième génération de l’Utah d’ascendance suédoise (n = 38),2 cette découverte a été reproduite dans l’étude portant sur une famille distincte atteinte de SCA4 (n = 4).
Principaux points à retenir en clinique
- Le séquençage adaptatif à lecture longue sur la plateforme Oxford Nanopore s’avère déterminant pour détecter avec précision les variantes structurelles insaisissables associées à l’ataxie spinocérébelleuse de type 4 (SCA4).
- L’étude fait allusion à un haplotype fondateur potentiel lié à l’ascendance suédoise, suggérant un paysage génétique spécifique contribuant à l’ataxie héréditaire à apparition tardive.
- Alors que l’étude fait progresser la compréhension des ataxies à expansion répétée, les limites des échantillons d’ADN historiques et les lacunes de couverture mettent en évidence la nécessité de recherches plus approfondies pour explorer l’anticipation de la maladie et affiner les approches diagnostiques.
«Cette approche a permis la détection et le dimensionnement précis d’un variant structurel riche en GC, une région que nous avons trouvée très difficile à amplifier par réaction en chaîne par polymérase conventionnelle et qui peut donc être à l’origine de la raison pour laquelle le diagnostic moléculaire a échappé à la détection. De plus, cela a permis à l’approche diagnostique d’être indépendante des variantes ; c’est-à-dire non d’abord des restrictions ont été imposées sur le motif de répétition spécifique ou le type de variante structurelle lors de la détection », ont écrit l’auteur principal Zhongbo Chen, MD, PhD, chercheur en formation clinique, département des maladies neurodégénératives, Queen Square Institute of Neurology, University College de Londres, et ses collègues.1 «Le flux de travail a permis de filtrer toutes les variantes structurelles présentant une homologie de séquence et un chevauchement entre les cas. Dans ce cas, il a réussi à identifier directement la ségrégation de la répétition GGC comme le seul candidat variant structurel pathogène plausible. Cela présente des avantages évidents par rapport aux approches conventionnelles qui reposent sur la recherche de répétitions d’un motif spécifique.
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Inspirés par la variation structurelle pathogène impliquée dans d’autres ataxies 16q avec connexion au même locus, les enquêteurs ont revisité les cas index SCA4 de la famille de l’Utah en utilisant de nouvelles technologies pour évaluer la variation structurelle dans la région candidate. Ainsi, les chercheurs ont adopté une approche ciblée de séquençage à lecture longue avec échantillonnage adaptatif sur la plate-forme Oxford Nanopore Technologies pour détecter les variantes structurelles en ségrégation dans une région génomique sans hypothèses a priori sur les caractéristiques des variantes.
Parmi les résultats, Chen et al. n’ont observé aucune répétition pathogène lors de l’estimation de la taille des répétitions GGC dans les données de séquençage du génome entier (WGS) à lecture courte. Les données WGS contenaient des informations sur 21 836 patients recrutés dans le cadre du projet 100 000 Genomes au Royaume-Uni et sur l’ensemble de données interne des auteurs de 11 258 exomes. Après avoir évalué les données, les auteurs de l’étude ont conclu que la variante est ultra rare.
« Même si nous reconnaissons qu’une estimation de la taille des répétitions d’un plus grand nombre d’individus symptomatiques est nécessaire pour déterminer le seuil pathogène et évaluer l’anticipation, ce phénomène clinique serait en accord avec celui d’un trouble d’expansion répétée. En outre, cela suggérerait que différentes gravités et présentations de la maladie pourraient survenir dans le spectre de SCA4 avec différentes tailles de répétition de GGC », ont noté Chen et al.1 « En gardant cela à l’esprit, nous pensons que cette cause d’ataxie et de neuropathie sensorielle superposée pourrait être répandue en Suède, ce qui explique une autre cause rare d’ataxie héréditaire tardive. Certes, sa rareté au sein de la population suggère qu’il existe un haplotype fondateur associé aux individus d’ascendance suédoise et que le dépistage de cette expansion répétée comme cause fréquente d’ataxie tardive dans d’autres populations européennes non suédoises peut avoir un faible rendement.
Dans l’ensemble, les résultats étaient limités par la qualité et la quantité d’ADN provenant d’échantillons historiquement anciens. De plus, les enquêteurs n’ont pas été en mesure d’obtenir une couverture adéquate sur l’expansion des répétitions pour certains patients étant donné la norme requise pour le séquençage à lecture longue. Les auteurs notent pour l’avenir que le dépistage sur un plus grand nombre de patients serait utile pour identifier s’il existe une anticipation.
« Enfin, nous notons que cette étude ajoute à l’association de la région 16q22 avec des ataxies d’expansion répétées. Grâce à l’annotation génomique fonctionnelle, cette région s’est avérée héberger une forte densité de répétitions STR et GGC naturelles. De plus, nous avons constaté que ZFHX3 est un gène avec une densité de STR particulièrement élevée. Ces résultats fournissent des informations supplémentaires sur l’association des expansions répétées causales dans les ataxies 16q et fournissent un cadre prédictif pour une enquête plus approfondie sur les variantes structurelles dans les cohortes non résolues », ont noté Chen et al.1
LES RÉFÉRENCES
1. Chen Z, Gustavsson EK, Macpherson H et al. Le séquençage adaptatif à lecture longue révèle une expansion des répétitions GGC dans ZFHX3 associée à l’ataxie spinocérébelleuse de type 4. Mouvement Désordre. Publié en ligne le 10 janvier 2024. est ce que je:10.1002/mds.29704
2. Flanigan K, Gardner K, Alderson K et al. Ataxie spinocérébelleuse autosomique dominante avec neuropathie axonale sensorielle (SCA4) : description clinique et localisation génétique sur le chromosome 16q22.1. Am J Hum Genet. 1996;59(2):392-399.
2024-01-18 23:06:46
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