Le sous-ensemble de cellules T favorise la reconnaissance de soi, prévient l’auto-immunité + avertissement

Cette histoire sur la fonction régulatrice des lymphocytes T et son potentiel thérapeutique s’inscrit dans une série plus vaste sur la médecine régénérative.

En 1999, j’ai défini la médecine régénérative comme l’ensemble des interventions visant à restaurer la fonction normale des tissus et organes endommagés par la maladie, blessés par un traumatisme ou usés par le temps. J’inclus une gamme complète de médicaments chimiques, génétiques et protéiques, de thérapies cellulaires et d’interventions biomécaniques qui atteignent cet objectif.

Une étude publiée dans Science découvre des caractéristiques fascinantes des globules blancs souvent négligés dans les ganglions lymphatiques, une cellule T régulatrice de type mémoire qui est probablement essentielle au maintien de la surveillance immunitaire locale et aide l’organisme à distinguer ses propres cellules de ses ennemis. Il s’agit d’une découverte importante pour développer de nouvelles thérapies qui tirent parti du fonctionnement des cellules immunitaires et appliquent ces connaissances pour guérir. D’un autre côté, cette découverte souligne également un danger potentiel pour les immunothérapies qui suppriment ou régulent négativement ces globules blancs : la perte d’autotolérance.

Tout sur les cellules T régulatrices

Les lymphocytes T régulateurs, également connus sous le nom de Tregs, sont un sous-ensemble spécialisé de globules blancs qui protègent l’équilibre immunitaire de l’organisme. Lorsque le système immunitaire produit des réponses excessives, mal orientées et potentiellement dangereuses aux agents pathogènes, les cellules T régulatrices préviennent les dommages en supprimant ou en régulant l’activité des cellules immunitaires responsables. Sans ce mécanisme de protection, l’organisme peut reconnaître à tort ses propres cellules comme une menace et une attaque, entraînant des maladies auto-immunes, des allergies et une inflammation chronique.

Alors que de nombreuses thérapies cellulaires préfèrent le pouvoir cytotoxique des cellules T tueuses (par exemple, la thérapie CAR T), des recherches récentes suggèrent qu’il peut être bénéfique de moduler les réponses immunitaires via les cellules T régulatrices. Par exemple, les travaux du laboratoire Bert O’Malley ont démontré que l’inhibition d’une protéine clé dans les cellules T régulatrices peut augmenter le nombre de cellules immunitaires cytotoxiques infiltrantes dans les tumeurs du sein de souris et supprimer de manière significative la croissance tumorale. S’appuyant sur cette découverte, l’équipe a ensuite éliminé ce gène protéique chez la souris. Les souris sans knock-out présentent une croissance tumorale rapide après avoir reçu une injection de cellules cancéreuses. En comparaison, les tumeurs du sein chez les souris knock-out étaient indétectables 20 jours après l’injection et ne sont pas réapparues, soulignant le potentiel de manipulation des cellules T régulatrices pour traiter le cancer.

Nouvelle découverte : propriétés Treg de type mémoire

Comprendre la dynamique et les fonctions des Tregs est essentiel pour développer des immunothérapies ciblées et des stratégies permettant de moduler efficacement le système immunitaire. À cette fin, des chercheurs de l’Université RWTH d’Aix-la-Chapelle en Allemagne ont cherché à mieux comprendre les caractéristiques régulatrices des lymphocytes T. Grâce à une série d’expériences, l’équipe découvre que certains Tregs possèdent un phénotype de type mémoire qui pourrait permettre une suppression spécifique et locale des réponses immunitaires dans les ganglions lymphatiques drainants. Cette découverte pourrait offrir des opportunités thérapeutiques pour traiter les maladies inflammatoires chroniques localement plutôt que systémiquement.

Mémoire dans les ganglions lymphatiques

Il est d’abord important de souligner les connaissances actuelles sur les ganglions lymphatiques et leur rôle dans la migration/fonction des cellules immunitaires. Les ganglions lymphatiques sont de petits tissus en forme de haricot répartis dans tout le système lymphatique du corps. Ils drainent et filtrent le liquide lymphatique pour éliminer les particules étrangères, les antigènes et les cellules endommagées. Les cellules immunitaires se rassemblent dans ces organes et sont exposées à tous ces différents antigènes. Cette exposition contribue à la maturation des cellules immunitaires et aide les globules blancs à concerter les réponses immunitaires. Certains globules blancs restent dans les ganglions lymphatiques à long terme, établissant une population « résidente » de cellules mémoire qui conservent une mémoire locale des événements immunitaires passés et peuvent influencer les réponses immunitaires voisines pendant des périodes prolongées.

Les lymphocytes T régulateurs ne sont traditionnellement pas considérés comme résidant dans les ganglions lymphatiques. En fait, les connaissances conventionnelles suggèrent que les Treg résident dans les tissus non lymphoïdes tels que la peau, les poumons et l’intestin, et circulent uniquement dans les ganglions lymphatiques. Est-ce que cela pourrait vraiment être le cas ?

Les chercheurs de l’Université RWTH d’Aix-la-Chapelle se sont tournés vers le marquage des protéines photoconvertibles pour suivre les taux de renouvellement des cellules T régulatrices dans les ganglions lymphatiques de souris. Ils ont surveillé la migration des Treg à partir des ganglions lymphatiques mésentériques drainant l’intestin et des ganglions lymphatiques périphériques drainant la peau. Ce vivant la surveillance a révélé qu’en effet, la majorité des Tregs présents dans les ganglions lymphatiques recirculent dans le corps. Cependant, 10 à 20 % des lymphocytes T régulateurs restent dans leurs ganglions lymphatiques respectifs pendant des semaines, voire des mois. Cette persistance des cellules Treg pourrait indiquer leur implication à long terme dans la régulation immunitaire locale.

L’équipe a ensuite analysé les modèles d’expression génique de ces cellules Treg de type mémoire à l’aide du séquençage d’ARN unicellulaire. Les groupes de gènes suggèrent que ces cellules T ont une fonction et une origine très variées. Chose fascinante, ils partagent également des signatures génétiques de résidence principales avec des cellules généralement résidentes, telles que les cellules T tueuses. Compte tenu de ces caractéristiques communes, les cellules Treg rejoignent très probablement les cellules immunitaires résidentes conventionnelles dans les ganglions lymphatiques pour maintenir l’homéostasie immunitaire locale. Cette découverte pourrait être utilisée pour développer des thérapies ciblant simultanément plusieurs populations de cellules immunitaires (Tregs, cellules T tueuses et cellules T auxiliaires conventionnelles).

Comparés aux lymphocytes T régulateurs en circulation, les Treg de type mémoire dans les ganglions lymphatiques présentent un ensemble unique d’expression des récepteurs des lymphocytes T. Une expérience de transfert a montré que les clones Treg résidents réacquièrent leur phénotype de type mémoire dans leurs ganglions lymphatiques d’origine. Il est probable que le rôle unique des lymphocytes T régulateurs corresponde au pool d’antigènes local trouvé dans chaque ganglion lymphatique différent.

Dans l’ensemble, ces découvertes remettent en question la croyance de longue date selon laquelle les cellules T régulatrices des ganglions lymphatiques sont homogènes et possèdent des propriétés de recirculation.

Danger potentiel : perdre la tolérance envers soi-même

La manipulation de l’activité régulatrice des lymphocytes T pourrait apporter des avantages thérapeutiques substantiels, mais les chercheurs doivent faire preuve de prudence. Ces résultats suggèrent qu’une régulation négative de l’expression des Treg pourrait anéantir l’autotolérance du corps. L’autotolérance décrit la capacité du système immunitaire à reconnaître ses propres cellules comme non menaçantes tout en développant des réponses appropriées aux substances étrangères/pathogènes. Ce mécanisme est essentiel pour empêcher le système immunitaire d’attaquer les propres tissus de l’organisme. La perte de tolérance à soi entraîne des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques telles que le diabète de type 1, les maladies inflammatoires de l’intestin et la sclérose en plaques.

Implications pour la recherche

Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle distinct dans le système immunitaire en orchestrant l’équilibre immunitaire. Bien que peut-être moins connues que d’autres sous-ensembles de lymphocytes T tels que les lymphocytes T tueurs, ces cellules sont prometteuses pour le traitement d’une grande variété de maladies. L’étude menée par des chercheurs de l’Université RWTH d’Aix-la-Chapelle met en évidence ce potentiel. Ils illustrent qu’une minorité de Tregs peuvent persister localement dans les ganglions lymphatiques, influençant les réponses immunitaires pendant des périodes prolongées. Ces connaissances, si elles sont manipulées avec soin, offrent le potentiel de traiter les maladies inflammatoires chroniques de manière précise et locale. Un futur volet développera la recherche réglementaire sur les lymphocytes T et l’utilisation de Cre-loxP, un système expérimental qui, selon de nouvelles recherches, pourrait avoir des limites imprévues.