Le statut épigénétique détermine les métastases

Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l’Université de Heidelberg ont utilisé des souris pour étudier le comportement des cellules tumorales qui se propagent au site de métastase : certaines cellules cancéreuses commencent immédiatement à se développer en métastases. D’autres, en revanche, quittent le vaisseau sanguin et peuvent alors entrer dans une longue période de repos. Ce qui détermine le chemin emprunté par les cellules cancéreuses, c’est leur statut épigénétique. Cela a également été confirmé par des expériences sur des lignées de cellules tumorales. Les résultats pourraient être révolutionnaires pour de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques.

Qu’est-ce qui rend le cancer si dangereux ? Les cellules cancéreuses qui se séparent de la tumeur primaire atteignent des parties éloignées du corps et se transforment en tumeurs filles, métastases. Alors que de nombreuses tumeurs primitives peuvent souvent être bien traitées à un stade précoce, les métastases constituent le véritable danger. Les experts estiment qu’environ 90 pour cent de tous les décès par cancer dans les tumeurs solides sont dus à des métastases.

Les chercheurs travaillent depuis des décennies pour comprendre et prévenir la propagation des cellules tumorales. Cependant, les mécanismes qui permettent à une cellule cancéreuse de survivre dans un organe étranger et de se transformer finalement en métastases sont encore largement inconnus.

Pour se propager dans tout le corps, les cellules cancéreuses utilisent le système sanguin ou lymphatique. Des scientifiques du DKFZ et de l’Université de Heidelberg ont développé une méthode permettant d’observer le comportement des cellules cancéreuses migrantes chez la souris immédiatement après leur arrivée dans l’organe métastatique, en l’occurrence le poumon.

L’équipe dirigée par les deux premiers auteurs Moritz Jakab et Ki Hong Lee a découvert que certaines cellules tumorales, dès leur arrivée dans l’organe cible, émergent du vaisseau sanguin et entrent dans un état de repos. D’autres cellules cancéreuses, en revanche, commencent à se diviser directement dans les vaisseaux sanguins et se transforment en métastases.

Cette décision est contrôlée par les cellules endothéliales qui tapissent tous les vaisseaux sanguins de l’intérieur. Ils libèrent des facteurs de la voie de signalisation Wnt qui favorisent la sortie des cellules tumorales du vaisseau sanguin et initient ainsi l’état de repos. Lorsque les chercheurs ont désactivé les facteurs Wnt, la latence n’a plus eu lieu.

Qu’est-ce qui distingue les cellules cancéreuses dormantes des cellules cancéreuses métastasées ?

“À ce stade, nous nous sommes posé la question suivante : pourquoi certaines cellules cancéreuses forment-elles immédiatement des métastases, tandis que d’autres tombent dans une sorte de sommeil ?”, explique Moritz Jakab. Les cellules cancéreuses dormantes et métastasées ne différaient pas sur le plan génétique, ni sur de nombreux autres aspects moléculaires.

Mais les chercheurs ont pu détecter une différence subtile : la méthylation de l’ADN différait entre les deux types de cellules. Les cellules tumorales dont le matériel génétique était moins méthylé ont réagi de manière sensible aux facteurs Wnt, ce qui a entraîné une fuite du vaisseau sanguin et une latence. D’un autre côté, davantage de cellules cancéreuses méthylées n’ont pas répondu aux facteurs Wnt, sont restées dans le vaisseau sanguin et ont immédiatement commencé leur croissance métastatique.

La méthylation de l’ADN fait partie de la mémoire épigénétique transmise aux cellules filles lors de la division cellulaire. L’état de méthylation d’une cellule est donc largement stable. Cela a conduit les chercheurs à soupçonner que le comportement métastatique des cellules cancéreuses est déjà déterminé lorsqu’elles émergent de la tumeur primaire.

Pour tester cette hypothèse, l’équipe a examiné l’état de méthylation de l’ADN de diverses lignées de cellules tumorales. Ils ont constaté que cela était directement corrélé à leur potentiel métastatique.

« Ces résultats sont surprenants et pourraient avoir des conséquences considérables sur le diagnostic et le traitement des tumeurs. Par exemple, certains modèles de méthylation pourraient être utilisés comme biomarqueurs pour prédire l’importance de la charge de cellules cancéreuses dormantes et la probabilité d’une rechute après un traitement réussi de la tumeur primaire », explique Hellmut Augustin, responsable de l’étude. “Mais nous devons d’abord vérifier si les tumeurs humaines naturelles se comportent de la même manière que les lignées cellulaires ou les tumeurs expérimentales utilisées.”

Moritz Jakab, Ki Hong Lee, Alexey Uvarovkii, Svetlana Ovchinnikova, Shubharda L Kulkarni ; Sevinc Jakab, Till Rostalski, Carleen Spegg, Simon Anders, Hellmut Augustin : L’endothélium pulmonaire exploite les états des cellules tumorales sensibles pour instruire la latence métastatique.
Cancer naturel, 2024, https://www.nature.com/articles/s43018-023-00716-7

Avec plus de 3 000 employés, le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) est la plus grande institution de recherche biomédicale d’Allemagne. Au DKFZ, les scientifiques étudient comment le cancer se développe, enregistrent les facteurs de risque de cancer et recherchent de nouvelles stratégies qui empêchent les personnes de développer un cancer. Ils développent de nouvelles méthodes permettant de diagnostiquer les tumeurs avec plus de précision et de traiter les patients atteints de cancer avec plus de succès. Au service d’information sur le cancer (KID) du DKFZ, les personnes concernées, les intéressés et les groupes spécialisés peuvent recevoir des réponses individuelles à toutes les questions sur le cancer.

Afin de transférer des approches prometteuses de la recherche sur le cancer à la clinique et d’améliorer ainsi les chances des patients, le DKFZ gère des centres de traduction en collaboration avec d’excellents hôpitaux universitaires et instituts de recherche dans toute l’Allemagne :

• Centre national des maladies tumorales (NCT, 6 sites)
• Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK, 8 sites)
• Centre des tumeurs pour enfants Hopp (KiTZ) Heidelberg
• Institut Helmholtz d’oncologie translationnelle (HI-TRON) Mayence – un institut Helmholtz du DKFZ
• DKFZ-Hector Cancer Institute du centre médical universitaire de Mannheim
• Centre national de prévention du cancer (en collaboration avec l’Aide allemande contre le cancer)

Le DKFZ est financé à 90 pour cent par le ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche et à 10 pour cent par le Land de Bade-Wurtemberg et est membre de l’Association Helmholtz des centres de recherche allemands.