2024-06-13 18:25:52
Tout diagnostic de cancer peut être dramatique, mais le cancer du pancréas l’est encore plus. Ce n’est pas pour rien qu’il reste l’un des cancers les plus difficiles à traiter, avec un taux de survie très faible.
Le motif? Essentiellement, les cellules cancéreuses du pancréas utilisent l’autophagie comme mécanisme de régénération cellulaire qui leur permet d’acquérir une résistance aux traitements conventionnels et même d’éviter d’être reconnues et éliminées par le système immunitaire.
Le développement d’inhibiteurs contre les protéines mutées chez jevers l’itinéraire MAPK, une voie de signalisation importante dans la croissance et la survie cellulaire, représente un grand espoir dans le traitement du cancer en général. Cependant, comme la plupart des cancers du pancréas présentent des mutations génération KRASutilisez l’autophagie pour échapper à l’action de ces médicaments.
Un plan B est nécessaire. Et c’est précisément ce que recherchent les scientifiques qui étudient les processus moléculaires qui régulent l’autophagie.
Chaque cellule de notre corps possède son propre équipement de nettoyage, constitué de petites vésicules appelées autophagosomes. Ces “nettoyant téléphone portable” Ils sont similaires aux robots aspirateurs actuels qui parcourent certaines maisons. Ils se déplacent à l’intérieur de la cellule en « aspirant » les débris et les composants cellulaires qui ne fonctionnent plus correctement.
Une fois que les autophagosomes ont collecté les débris cellulaires, ils sont transportés vers une sorte d’« usine de recyclage cellulaire », le lysosome. Là, ils sont dégradés et recyclés en leurs composants élémentaires : nutriments et molécules indispensables à la cellule. Ce processus, appelé autophagie, est essentiel au maintien de la santé de nos cellules.
Normalement, il s’agit d’une activité réalisée en continu, à une intensité modérée mais efficace, dans le but de remplacer le matériel cellulaire au fil du temps.
Cependant, les cellules tumorales pancréatiques, en particulier celles présentant des mutations du gène KRAS, deviennent totalement dépendantes de l’autophagie pour survivre et proliférer, utilisant ce mécanisme comme source de nutriments et d’énergie, absolument nécessaires à leur croissance incontrôlée.
Étiquettes chimiques
Les résultats, récemment publiés dans la revue “Mort cellulaire et maladie” (2023) démontrent que l’autophagie est régulée par la méthylation de certaines protéines. Au cours de ce processus, un groupe méthyle est attaché aux protéines à des endroits spécifiques, comme une étiquette chimique. Le marqueur va influencer plusieurs aspects de la protéine, comme sa structure ou sa capacité à interagir avec d’autres molécules au sein de la cellule.
La méthylation des protéines est très importante car elle peut modifier le fonctionnement des cellules. Par exemple, il peut activer ou désactiver certaines voies de signalisation au sein de la cellule, ou même marquer des protéines en vue de leur dégradation ou de leur élimination. Plus précisément, la méthylation des protéines PP2A et MRAS s’est avérée cruciale pour maintenir l’activité autophagique dans les cellules cancéreuses du pancréas.
Thérapie hypométhylante
Après avoir observé que les catéchines du thé avaient une structure chimique similaire à celle des antifolates classiques et non classiques, notre groupe a synthétisé des molécules dérivées des catéchines du thé avec une plus grande biodisponibilité et capables de moduler l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme de la méthionine et la méthylation cellulaire. Ainsi, notre groupe a conçu des combinaisons thérapeutiques hautement hypométhylantes visant à bloquer simultanément les cycles de la méthionine et de l’acide folique dans les cellules tumorales.
Nous avons observé qu’en réduisant les processus de méthylation cellulaire, ce traitement hypométhylant inhibait non seulement l’autophagie, mais déclenchait également un processus d’apoptose ou de mort programmée des cellules cancéreuses du pancréas.
L’efficacité de ces thérapies repose sur l’accumulation intracellulaire de Molécule S-adénosylhomocystéine, qui agit comme un puissant inhibiteur de toutes les enzymes transportant le groupe méthyle. Dans le cas du cancer du pancréas, l’utilisation de cette thérapie a entraîné une inhibition complète de l’autophagie et un déséquilibre dans la signalisation médiée par KRAS.
Étant donné que l’autophagie confère aux cellules cancéreuses du pancréas la capacité de s’adapter à différentes conditions de stress métabolique et favorise en même temps leur pathogenèse et leur résistance aux inhibiteurs de la voie MAPK, notre traitement hypométhylant pourrait représenter une opportunité thérapeutique pour les adénocarcinomes pancréatiques.
**Cet article a été initialement publié dans La conversation**
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