Le tézacaftor, un médicament utilisé pour traiter la fibrose kystique (FK), peut piéger de manière inattendue certaines graisses dans les poumons, détournant ainsi leur utilisation comme matière première chimique que le corps convertit en céramides, nécessaires au développement du cerveau et à sa réponse au stress, selon à une nouvelle étude.
Bien que « l’impact de nos résultats soit probablement négligeable ou inexistant » pour les adultes atteints de mucoviscidose, ces résultats soulèvent des inquiétudes quant à l’utilisation sûre du tezacaftor, l’un des ingrédients actifs de Symdeko et de Trikafta, deux traitements contre la mucoviscidose commercialisés par Vertex Pharmaceutique — aux premiers stades du développement du fœtus et du nouveau-né, en particulier pendant la grossesse et l’allaitement.
« Nous pensons que des investigations plus approfondies sur le tézacaftor devraient être envisagées, en particulier pour [its] « utiliser… pendant la grossesse, l’allaitement et dans les premiers stades du développement », a écrit l’équipe.
Les résultats de l’étude, issus de travaux sur des cellules pulmonaires dérivées de patients, sont détaillés dans «Le tézacaftor est un inhibiteur direct de l’enzyme sphingolipide delta-4 désaturase (DEGS)», publié dans le Journal of Kystic Fibrosis par une équipe de chercheurs italiens.
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Des études complémentaires sont nécessaires sur l’utilisation du tézacaftor pendant la grossesse et l’allaitement.
Dans la mucoviscidose, les mutations entraînent une protéine CFTR défectueuse qui fait que le mucus s’épaissit et adhère aux voies respiratoires, entraînant des difficultés respiratoires. Le tézacaftor agit en corrigeant les défauts de la protéine CFTR afin qu’elle puisse se replier dans la forme correcte.
Les chercheurs savaient déjà qu’un traitement de deux jours avec Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), commercialisé sous le nom de Kaftrio en Europe, provoque une accumulation de dihydrocéramides dans les cellules épithéliales bronchiques humaines cultivées en laboratoire, un type de cellules étroitement regroupées qui tapissent les voies respiratoires.
Les dihydrocéramides sont un type de graisses qui sont converties en céramides par l’action d’une enzyme appelée delta-4 sphingolipide désaturase, ou DEGS. En plus de faire partie de la gaine de myéline – une couche protectrice qui entoure les fibres nerveuses – les céramides sont impliqués dans la signalisation et dans la réponse du cerveau au stress.
Pour mieux comprendre cet effet hors cible, les chercheurs ont cultivé des cellules épithéliales bronchiques provenant de trois patients porteurs de la mutation F508del – la cause génétique la plus courante de la mucoviscidose – et de trois individus en bonne santé. Les cellules ont été traitées avec Trikafta pendant 14 jours, soit environ deux semaines.
Le traitement a entraîné une « accumulation constante » de dihydrocéramides à l’intérieur des cellules, qu’elles proviennent de patients ou d’individus sains. Alors que les niveaux de DEGS sont restés inchangés, les chercheurs ont découvert que Trikafta inhibait l’enzyme, ralentissant sa capacité à convertir les dihydrocéramides en céramides. L’analyse de chacun des ingrédients individuellement a révélé que le tezacaftor seul provoquait cette inhibition de manière « dépendante de la concentration », les doses plus élevées provoquant une inhibition plus importante.
Du point de vue de l’utilisation sécuritaire de [Trikafta]en particulier pendant la grossesse et dans les premiers stades de développement, nous pensons que nos preuves sur DEGS [enzyme] L’inhibition devrait être étudiée plus en détail.
Lorsque les chercheurs ont traité des souris en bonne santé avec Trikafta ou un véhicule deux fois par jour pendant 4,5 jours, ils ont constaté une légère augmentation des niveaux de dihydrocéramides dans le cerveau de celles traitées avec Trikafta, suggérant que les effets du tezacaftor sur le DEGS pourraient ne pas se limiter aux poumons.
Bien que de nombreux patients ressentent un brouillard cérébral durable et des pertes de mémoire comme effets secondaires de Trikafta, les chercheurs ont constaté que l’impact sur ces résultats chez les adultes atteints de mucoviscidose était probablement inexistant. Des travaux antérieurs ont suggéré qu’une diminution progressive de la dose de Trikafta pourrait aider à atténuer ce type d’effets secondaires.
Cependant, étant donné qu’une pénurie de céramides peut altérer l’intégrité de la gaine de myéline et entraver la façon dont le cerveau réagit au stress, des recherches supplémentaires sont nécessaires « pour définir la meilleure stratégie thérapeutique pour chaque personne atteinte de mucoviscidose », ont écrit les chercheurs.
Cela est particulièrement important pendant les étapes les plus sensibles du développement du cerveau, par exemple pendant le développement du fœtus pendant la grossesse, l’allaitement et la petite enfance.
« Du point de vue de l’utilisation sécuritaire des [Trikafta]en particulier pendant la grossesse et dans les premiers stades de développement, nous pensons que nos preuves sur l’inhibition du DEGS devraient être étudiées plus en détail », ont écrit les chercheurs, notant que « le tézacaftor peut traverser… le placentaire… et passer dans le lait maternel ».
2024-07-01 22:10:53
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