Le traitement par la dapagliflozine est associé à une réduction de l’épaisseur du tissu adipeux épicardique et de l’absorption épicardique du glucose dans le diabète de type 2 humain | Diabétologie cardiovasculaire

Les effets bénéfiques du SGLT-2i dans la réduction de l’incidence des événements CV et de l’IC sont bien documentés, mais les mécanismes par lesquels ils exercent ces effets sont encore débattus. [15, 16].

La présente étude a produit de nouveaux résultats importants : (1) les résultats démontrent qu’un traitement de 4 semaines avec la dapagliflozine a réduit de manière significative à la fois l’épaisseur et l’absorption du FDG dans l’EAT (19 % et 21,6 % respectivement) ; (2) il s’agit de la première étude à démontrer un effet sélectif du SGLT-2i sur l’EAT par rapport à d’autres dépôts de tissu adipeux viscéral et sous-cutané ; (3) la réduction de 21,6 % de l’absorption d’EAT FDG est parallèle à l’amélioration de 30 % de la réserve de flux myocardique décrite précédemment. [2], suggérant un lien entre ces phénomènes. Nos résultats démontrent également que la diminution de l’EAT n’est pas corrélée aux modifications de la sensibilité à l’insuline myocardique évaluées à l’aide de la méthode de référence de l’insuline euglycémique clamp.

Conformément aux études précédentes, nous avons constaté une réduction significative de 19 % de l’épaisseur de l’EAT. [11, 17, 18] mais nous avons démontré pour la première fois que les effets de la dapagliflozine surviennent après un traitement relativement court (4 semaines contre 24 semaines précédemment décrites). [17, 19,20,21,22]) et nous avons démontré un effet sélectif sur l’EAT par rapport aux autres dépôts de tissu adipeux explorés (viscéraux et sous-cutanés).

L’EAT est le tissu adipeux le plus métaboliquement actif [23] et cela pourrait être la raison pour laquelle nous avons observé une première réponse sélective dans ce dépôt mais nous ne pouvons pas exclure qu’un traitement à la dapagliflozine d’une durée supérieure à 4 semaines puisse donner les mêmes résultats dans d’autres dépôts viscéraux et sous-cutanés.

De plus, nous sommes les premiers à constater une réduction de 21,6 % de l’EAT SUV, ce qui correspond à l’amélioration de 30 % de la réserve de flux myocardique décrite précédemment. [2]. Conformément à Katrine M. Lauritsen et al. [24], nous n’avons observé aucun changement significatif dans les autres dépôts de tissu adipeux. En revanche, Esther Díaz-Rodríguez et al. observé une augmentation in vitro de l’absorption du glucose EAT, mais dans des échantillons obtenus lors d’une chirurgie cardiaque [25].

Le tissu adipeux et son état pro-inflammatoire sont des facteurs de risque connus de maladies CV dans le DT2. En particulier, l’inflammation de l’EAT, qui est anatomiquement en contact direct avec le myocarde [26]favorise le stress oxydatif et altère les fonctions endothéliales et cardiaques [7, 27,28,29]. Sa caractéristique anatomique particulière, comparée à tous les autres dépôts de tissu adipeux (c’est-à-dire l’absence de fascia musculaire entre l’EAT et le myocarde), signifie que les deux tissus sont contigus, permettant une diaphonie entre l’EAT et le myocarde. [10, 26]. Il a une fonction physiologique protectrice car il fournit des acides gras libres, sécrète des adipokines anti-inflammatoires et anti-athérogènes et fournit une source directe de chaleur au myocarde. [30,31,32,33]. Ces effets positifs sont en partie dus à son origine dans le tissu adipeux brun. [34]. Plusieurs pathologies comme l’obésité et le diabète sont associées à une réduction des activités bénéfiques de la graisse brune. [35, 36] et caractérisée par une diminution des adipocytes bruns au profit d’adipocytes blancs plus uniloculaires. Cela entraîne une augmentation du volume de EAT et par conséquent de ses activités pro-inflammatoires. [37].

Nous avons récemment démontré qu’un traitement de 4 semaines avec la dapagliflozine SGLT-2i peut réduire considérablement le flux sanguin myocardique au repos, entraînant une augmentation de la réserve de flux myocardique chez les patients atteints de DT2 et de coronaropathie stable. [2]. La réserve de débit myocardique est l’augmentation du flux sanguin dans les artères coronaires au-dessus du volume normal au repos et sa réduction a été associée à une incidence plus élevée de mortalité toutes causes confondues. [38]. L’augmentation de la réserve de flux myocardique peut être due à une amélioration du dysfonctionnement microvasculaire coronarien, caractéristique courante des patients atteints de diabète de type 2. [27, 39].

Puisque EAT et le myocarde partagent la même microcirculation [26]en raison des caractéristiques anatomiques mentionnées ci-dessus, nous pensons que la réduction de l’épaisseur de l’EAT réduit le déséquilibre entre la sécrétion d’adipokine EAT anti-inflammatoire et pro-inflammatoire avec une amélioration significative du dysfonctionnement microvasculaire.

De plus, l’interprétation de ces résultats doit considérer que la TEP/TDM au FDG a été réalisée lors d’un clamp euglycémique hyperinsulinémique. L’apport sanguin (c’est-à-dire le flux sanguin myocardique dans notre étude) a été décrit comme un facteur important pour la régulation de l’absorption in vivo du glucose médiée par l’insuline dans la graisse sous-cutanée et viscérale. [40]. Ainsi, tant la stimulation insulinique des adipocytes que l’apparition de cellules inflammatoires, comme les macrophages [41], peut expliquer le changement métabolique observé dans le tissu adipeux. En effet, les réductions de la quantité de tissu adipeux ont été largement associées à une réduction de l’inflammation du tissu adipeux. [42, 43]également récemment confirmé dans EAT [37]et il est bien connu qu’une diminution de l’inflammation détermine une réduction de l’absorption du FDG [44]. Ainsi, la réduction de l’EAT SUV observée dans le groupe dapagliflozine peut être attribuée à une activité réduite des macrophages. Malheureusement, probablement en raison de la petite taille de l’échantillon, nous n’avons observé aucune corrélation significative entre les modifications de l’épaisseur de l’EAT, du SUV et de la réserve de flux myocardique, ce qui aurait pu contribuer à renforcer l’interprétation de nos données.

Nous pouvons supposer que le traitement par SGLT-2i améliore le rôle anti-inflammatoire de l’EAT, atténuant ainsi le dysfonctionnement microvasculaire, ce qui pourrait expliquer l’amélioration de la réserve de flux myocardique décrite dans notre précédent rapport. [2] et les avantages de l’utilisation du SGLT-2i pour réduire le risque CV.

Limites et points forts de l’étude

Cette étude a des limites. Le nombre de sujets recrutés était relativement faible, ce qui explique probablement pourquoi certains résultats tendaient vers une signification statistique sans toutefois atteindre, limitant nos conclusions à des spéculations. Cependant, la réduction de l’épaisseur de l’EAT et de l’EAT FDG SUV est statistiquement significative, et une taille d’échantillon d’étude accrue n’aurait fait que renforcer la signification.. De plus, une analyse intermédiaire a été réalisée lors du recrutement de 30 % des patients (comme indiqué dans le protocole). [12]. Étant donné que le principal résultat secondaire d’intérêt était statistiquement significatif, nous avons interrompu les inscriptions en conséquence. Dans le protocole, nous n’avons pas précisé « l’épaisseur EAT » dans les critères d’évaluation et, pour cette raison, l’analyse actuelle doit être considérée comme une sous-analyse post-hoc.

De plus, il n’existe aucune mesure des marqueurs inflammatoires locaux, ce qui aurait pu étayer notre interprétation du mécanisme potentiel expliquant la corrélation entre la réduction de l’absorption du glucose EAT et la réduction du flux sanguin myocardique. Enfin, la localisation de la captation du FDG est difficile en raison de la petite taille des artères coronaires, du mouvement coronaire, ainsi que de la captation accrue du FDG dans le myocarde lors du clamp euglycémique hyperinsulinémique. Par conséquent, la correction des mouvements cardiaques et respiratoires à l’aide de l’imagerie cardiaque TEP/CTA à double porte peut améliorer la détection de l’absorption de EAT FDG. [45].

D’un autre côté, notre étude présente également de nombreux atouts. L’utilisation d’une technique sophistiquée et de référence pour évaluer de manière synergique la morphologie et le métabolisme des dépôts de tissu adipeux et du flux sanguin myocardique nous a permis de fournir une explication physiopathologique des effets bénéfiques du traitement par SGLT-2i pour les maladies cardiovasculaires. Il est important de noter qu’il s’agit de la première étude à explorer les dépôts de tissu adipeux viscéral et sous-cutané chez les mêmes sujets en réponse au traitement SGLT-2i. Cela nous a permis de démontrer l’effet sélectif d’un traitement SGLT-2i de 4 semaines sur l’EAT, expliquant l’efficacité rapide de ces médicaments pour assurer une protection contre les événements CV.