L’édition de gènes a aidé à percer un mystère vieux de 100 ans sur le cancer

Les scientifiques ont remarqué le phénomène pour la première fois en examinant des cellules cancéreuses au microscope Au début des années 1900. Ils ont observé que, à mesure que les cellules cancéreuses se multipliaient, certains se sont retrouvés avec trop de chromosomes, des structures dont nous savons maintenant qu’elles portent des gènes. D’autres se sont retrouvés avec trop peu.

L’observation choquante a conduit un embryologiste allemand à proposer qu’un nombre aberrant de chromosomes n’était pas seulement une caractéristique du cancer – peut-être qu’ils en étaient la cause. L’idée est largement tombée en disgrâce lorsque les scientifiques ont commencé à découvrir des dizaines de gènes individuels qui causaient le cancer et ont développé des médicaments pour les cibler.

Mais les troubles chromosomiques des cellules cancéreuses sont restés une bizarrerie dans votre visage – un fil conducteur dans 90% des cancers. Tout le monde savait que c’était là; personne ne savait pourquoi ni ce que cela signifiait.

“Il a en effet été négligé dans une certaine mesure, et la raison en est qu’il était vraiment difficile à étudier”, a déclaré Uri Ben-David, professeur agrégé de génétique moléculaire humaine et de biochimie à l’Université de Tel Aviv qui n’a pas été impliqué dans le nouveau étude. «Pendant de nombreuses décennies, cela a été en quelque sorte ignoré. C’était comme un éléphant dans la salle de recherche sur le cancer.

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont découvert comment résoudre le mystère à l’aide d’un hack intelligent CRISPR. Leurs travaux ont montré que sans chromosomes supplémentaires, certaines cellules cancéreuses ne peuvent plus semer de tumeurs chez les animaux.

Moteur du cancer ou effet en aval ?

Les humains ont 23 paires de chromosomes, de longues structures filiformes composées d’ADN et de protéines qui portent nos gènes. Normalement, lorsque les cellules se divisent, les chromosomes font des copies d’eux-mêmes, puis se séparent proprement et symétriquement en de nouvelles cellules. Mais dans le cancer, cette chorégraphie va de travers et les cellules se retrouvent avec un nombre anormal de chromosomes.

Pendant des décennies, une énigme classique de la science a entravé la recherche sur ce phénomène : les aberrations étaient-elles la cause du cancer, ou simplement un signe que les choses s’étaient déjà détraquées dans la cellule ? À l’époque, les chromosomes n’étaient pas faciles à ajouter ou à supprimer, de sorte que les scientifiques à la recherche de réponses devaient s’appuyer en grande partie sur des corrélations intrigantes.

Une étude a exposé des cellules de mélanome à un produit chimique qui a davantage perturbé leurs chromosomes ; ces cellules étaient développer plus rapidement la résistance à un médicament ciblé, suggérant que des anomalies chromosomiques pourraient jouer un rôle dans la capacité du cancer à contrecarrer les médicaments. Un autre étude ont constaté que plus les cellules tumorales d’un patient étaient chromosomiquement instables, plus leur cancer était agressif et leur pronostic était mauvais.

Encore une fois, la question de la cause et de l’effet se posait : se pourrait-il que la perturbation chromosomique jouait un rôle dans ces cancers, ou n’était-ce qu’un effet en aval ?

Avec l’invention de la technologie d’édition de gènes CRISPR il y a dix ans, les scientifiques ont acquis la possibilité d’ajouter, de supprimer ou de modifier des gènes. Mais la suppression d’un chromosome entier est une autre affaire.

Pour faire de l’ingénierie chromosomique à grande échelle, Jason Sheltzer, biologiste du cancer à la Yale School of Medicine, et son équipe ont dû déployer un hack CRISPR. Tout d’abord, ils ont inséré un gène du virus de l’herpès sur les chromosomes supplémentaires d’une cellule cancéreuse. Au départ, ils ont choisi le chromosome 1q, qui est l’un des premiers à gagner ou à perdre des copies supplémentaires au cours du développement du cancer du sein.

Ils ont ensuite utilisé un traitement contre l’herpès, le ganciclovir, pour cibler les chromosomes modifiés. La technique a tué les cellules avec des copies supplémentaires, laissant derrière elles des cellules cancéreuses avec un nombre normal de chromosomes.

Lorsqu’ils ont essayé de faire pousser des tumeurs à partir de cette sous-population de cellules cancéreuses, ils ont constaté que les cellules n’étaient plus capables d’ensemencer des tumeurs dans une boîte de Pétri ou chez des souris vivantes. Pour Sheltzer, c’était une preuve évidente que les chromosomes supplémentaires n’étaient pas seulement un effet, mais un moteur de la maladie.

“Il a un rôle central”, a déclaré Sheltzer.

De nouvelles façons de lutter contre le cancer

Pour l’instant, la technique est un outil, pas une thérapie. Il n’est pas encore possible d’envisager de restaurer un nombre normal de chromosomes dans les cellules cancéreuses comme moyen de conjurer la maladie.

Mais cela pourrait indiquer une autre façon de cibler le cancer à l’avenir. La compréhension génétique du cancer a conduit à des thérapies qui ciblent des mutations spécifiques qui entraînent sa progression. Mais le cancer est un ennemi rusé et développe souvent une résistance à toute approche thérapeutique.

La reconnaissance que les chromosomes supplémentaires sont essentiels à la conduite du cancer signifie que les chercheurs peuvent attaquer dans une nouvelle direction : trouver et tuer les cellules qui contiennent des chromosomes supplémentaires.

Parce que les chromosomes contiennent des centaines ou des milliers de gènes, une telle approche pourrait augmenter le nombre de cibles. Même si le cancer finit par devenir «résistant» à un tel médicament en perdant ses chromosomes supplémentaires, l’étude suggère que cela pourrait également écraser sa capacité à causer le cancer.

Essentiellement, le chromosome supplémentaire devient une nouvelle vulnérabilité thérapeutique, a déclaré Sheltzer. Parce que les cellules ont tout cet autre matériel génétique, ces cellules peuvent “devenir sensibles aux médicaments ciblant un gène, même si cela n’a rien à voir avec le cancer”.