L’énigme des contrôleurs d’élite du VIH : des personnes dotées de la capacité innée de tenir le virus à distance | Santé et bien-être

Il existe une poignée de personnes dans le monde qui ont réussi à lutter contre l’un des virus les plus mortels : le VIH. Ce sont des contrôleurs d’élite exceptionnels, des individus qui ont réussi à maintenir l’infection sous contrôle pendant des décennies de manière naturelle, sans l’aide de médicaments antirétroviraux. Il s’agit de cas inhabituels, très spécifiques à l’ensemble du globe, mais la science tente de percer les énigmes derrière cette capacité innée à tenir le virus à distance et de transférer ces résultats à la recherche mondiale pour éradiquer cette pandémie. Une revue scientifique publiée ce lundi dans le revue Avec, du groupe Presse cellulaire, décompose les preuves scientifiques sur ces contrôleurs d’élite et soutient les lignes d’études vers une guérison fonctionnelle. Le VIH, cause du SIDA, a déjà tué 40 millions de personnes depuis qu’il a été décrit dans les années 1980 et il reste toujours à la traîne. 630 000 décès par an dans la planète.

Il n’existe aucun remède universel en vue pour cette infection qui sévit dans le monde entier. L’immense réussite de la science a été d’empêcher sa propagation et de maintenir le virus sous contrôle grâce à de puissants antirétroviraux, mais les tentatives visant à l’éliminer, à l’aide de vaccins ou d’autres interventions médicales, n’ont pas encore porté leurs fruits. Sans traitement antirétroviral, lorsqu’une personne est infectée, explique Javier Martínez-Picado, auteur de l’étude et chercheur à l’ICREA d’Irsicaixa, « il y a une impulsion du virus et du système immunitaire pendant un certain temps, mais à la fin, le virus gagne toujours ». .» En l’absence de ces médicaments contre le VIH, cette bataille dure environ huit ou douze ans – beaucoup moins dans le cas des enfants – jusqu’à ce qu’apparaisse le SIDA, la phase la plus avancée et la plus grave de l’infection, qui peut entraîner la mort.

Il n’existe que quelques exceptions qui contournent cette évolution naturelle de l’infection par le VIH : les contrôleurs d’élite. « Ces personnes ont tendance à contrôler la réplication du virus sans traitement antirétroviral. Il n’y a presque aucun virus en circulation dans leur sang », explique Martínez-Picado. Cela se produit chez environ un patient sur 300, même si dans la plupart des cas, cette protection innée finit par être temporaire et, tôt ou tard, ils deviennent sensibles au fléau du virus. Mais au sein de ce groupe supérieur, il existe un groupe encore plus extraordinaire, qui entretient cette résistance au VIH depuis des décennies : ce sont les contrôleurs d’élite exceptionnels, une poignée de patients dans le monde que la communauté scientifique regarde à la loupe. recherche de réponses pouvant se traduire par une solution mondiale à la pandémie du VIH.

L’équipe de Martínez-Picado a rassemblé neuf cas décrits dans la littérature scientifique. Le plus résistant, un homme signalé en Australie en 2019, a maîtrisé le virus naturellement pendant 37 ans, sans l’aide de traitements antirétroviraux. Trois autres (signalés en Espagne en 2020) avaient entre 20 et 30 ans depuis qu’ils ont contracté l’infection. Le dernier cas décrit, en janvier 2022 en Argentine, avait été contrôlé par le VIH sans médicament pendant huit ans. La plupart des patients décrits sont de race blanche (et des femmes en âge de procréer), mais cela est associé à une plus grande accessibilité à l’étude de ces profils et à une plus grande disponibilité d’échantillons biologiques. Les chercheurs excluent que la race soit un facteur déterminant.

Il est important de savoir où le virus a atterri dans les cellules et aussi comment le système immunitaire de la personne infectée a réagi lors des premiers instants de contact avec le VIH. »

Javier Martínez-Picado, chercheur à l’Irsicaixa

Ces personnes présentent des caractéristiques biologiques uniques liées au moment où ces patients ont été infectés, explique Martínez-Picado : « Il est important de savoir où le virus a atterri dans les cellules et aussi comment le système immunitaire de la personne infectée a réagi dans ces cellules. premiers instants de contact avec le VIH.

Pour préciser l’importance de ces particularités, le chercheur fait une analogie avec le semis et la culture des céréales : de la même manière que les céréales pousseront mieux dans un sol fertile que dans des zones arides, « le virus peut finir par s’intégrer dans le sol fertile ». de l’ADN, là où il y a expression des gènes, ou dans les déserts génétiques, où rien ne bouge et ne donnera lieu à un phénomène de réplication. Martínez-Picado fait référence au fait que le virus peut finir par pénétrer dans des zones très actives de l’ADN, où sont fabriquées les protéines, et utiliser sa machinerie génétique pour se répliquer ; ou bien il pourrait atterrir sur le terrain génomique avec un rôle encore à découvrir, mais inactivé pour produire des protéines. “Ils auront sûrement d’autres fonctions, mais comme ils n’expriment pas de protéines, ils ne peuvent pas non plus exprimer les protéines du virus”, explique le scientifique.

Si le virus tombe dans l’un de ces déserts génétiques, sa capacité de réplication est faible. Comme c’est le cas des rétrovirus endogènes, des fossiles viraux qui ont atteint notre ADN il y a des milliers d’années et sont présents dans l’organisme, sous une forme résiduelle, mais n’ont aucun potentiel infectieux, illustre Martínez-Picado.

Virus incapables de se répliquer

Poursuivant la comparaison avec la culture, le chercheur de l’Irsicaixa rappelle que certaines céréales plantées sont mauvaises et n’ont pas la capacité de germer. Et la même chose arrive avec le VIH : « Il existe des virus qui n’ont pas d’ADN complet. “Ils ont un génome viral endommagé et ne sont pas capables de se répliquer.”

La revue scientifique souligne également le rôle clé du système immunitaire de ces pilotes d’élite. Certains patients présentent par exemple une mutation du gène CCR5, nécessaire à la pénétration du virus dans les cellules. « De nombreux patients présentent un des deux allèles muté et ont une capacité légèrement réduite à favoriser l’infection », souligne Martínez-Picado. Cette même caractéristique, précisément, est celle partagée par les donneurs de cellules souches qui ont été utilisés pour réaliser une greffe de moelle chez plusieurs patients atteints du VIH et d’un cancer hématologique qui, après l’intervention, étaient indemnes de tumeur et de virus.

Le chercheur de l’Irsicaixa ajoute qu’il existe d’autres variantes génétiques qui caractérisent les contrôleurs d’élite : « Il y en a, liées au HLA, qui fait partie du système immunitaire qui détermine la réponse cellulaire contre les infections. Nous savons qu’il existe certains types de HLA liés à un meilleur pronostic et d’autres à un pire. Et de nombreux contrôleurs d’élite ont un type HLA de meilleur pronostic. Il est également important, ajoute-t-il, de savoir à quel point le système immunitaire est similaire entre la personne qui transmet le virus et celui qui le reçoit : plus il y a de similitude, plus le pronostic est mauvais, puisque le virus est déjà habitué à lutter contre ce système immunitaire et, lorsqu’il arrive en contact avec un autre De même, « il a déjà gagné la bataille », dit Martínez-Picado.

La recherche scientifique s’intéresse également aux caractéristiques des réservoirs viraux, qui sont ces dépôts silencieux de virus qui ne sont pas éliminés et qui ont le potentiel de se réveiller et de se répliquer dès l’arrêt du traitement antirétroviral par exemple. Chez les contrôleurs d’élite exceptionnels, ces réservoirs sont bien plus petits que chez les personnes prenant des antirétroviraux. « Chez ces personnes on détecte le virus parce qu’il est dans les réservoirs, mais quand on les séquence, on voit qu’elles sont défectueuses : il leur manque un morceau du génome ou ont des mutations qui les rendent non viables ; soit ils se trouvent dans des zones non fertiles, dans ces déserts génétiques », explique le scientifique.

Ezequiel Ruiz-Mateos, membre du conseil d’administration du Groupe d’étude sur le sida (Gesida) de la Société espagnole de maladies infectieuses et de microbiologie clinique, souligne que ce profil de patient illustre qu’il est possible de contrôler le virus. Son équipe, de l’Institut de biomédecine de Séville et de l’hôpital universitaire Virgen del Rocio, a également publié une poignée de cas de contrôleurs persistants et travaille avec une douzaine d’autres : « Nous pensons que ces individus pourraient être guéris. Ils portent des traces du virus, mais ils ne peuvent pas se répliquer. Il faut regarder comment ils ont réussi à avoir ce réservoir spécial et essayer de l’imiter avec des stratégies thérapeutiques », dit-il.

En fin de compte, derrière un contrôleur d’élite exceptionnel, il y a généralement une confluence de facteurs, explique Martínez-Picado. Et même le virus lui-même qui l’infecte peut être un micro-organisme à faible capacité de réplication ou qui a perdu de son efficacité après des infections successives. Ruiz-Mateos, pour sa part, prévient que, sûrement, « il existe aussi des mécanismes immunitaires supplémentaires dans cette population qui n’ont pas été identifiés » et qui aideraient à expliquer ce phénomène protecteur : « Peut-être n’avons-nous pas le système immunitaire de ces individus bien caractérisé. » Le virus chez ces personnes gèle à un point très proche de l’infection. Et cela signifie que la réponse immunitaire a été très rapide.

L’intrigue des femmes

Un détail qui maintient les chercheurs « extrêmement intrigués » est le nombre élevé de femmes de race blanche parmi les contrôleurs exceptionnels. Ruiz-Mateos souligne qu’il s’agit d’une « constante » dans les cas décrits et souligne qu’« il s’agit d’un indice important de facteurs immunitaires associés au sexe qui sont passés inaperçus » et qui devraient être étudiés. L’hypothèse avancée par Martínez-Picado pour expliquer ce phénomène est que les femmes en âge de procréer «sont mieux équipées pour faire face aux infections parce que leur système immunitaire inné est plus efficace pour protéger le fœtus», mais elle appelle à des études et à des recherches sur de nouveaux cas. résoudre les doutes que ces sujets insolites suscitent encore.

L’étude des contrôleurs d’élite ouvre la porte à de nouvelles pistes de recherche, comme celles axées sur les facteurs génétiques des cellules infectées par le virus. « Nous essayons de voir ce que nous pouvons faire pour prévenir génétiquement le CCR5. Si nous parvenons à le rendre non viable, vous empêchez le virus d’entrer et vous empêchez la réplication virale.

Une autre tournure dans la perspective scientifique que ces contrôleurs d’élite invitent est de se concentrer uniquement sur les cellules infectées dans un terrain fertile : « Dans 90 % des cellules qui ont des virus, ce n’est pas bon ou ça ne se réplique pas. Il faut se concentrer sur les 10 % restants », préconise le scientifique.

L’examen du fonctionnement de la réponse immunitaire constitue le troisième axe d’étude proposé par ces cas exceptionnels. Martínez-Picado s’engage à rechercher des techniques qui renforcent le système immunitaire, tant les cellules que les anticorps, contre le virus. Même si le chercheur admet qu’il reste encore des inconnues à résoudre dans ce domaine, également parmi les contrôleurs d’élite. Par exemple : « On ne comprend pas, dans une infection aiguë, comment les mécanismes immunitaires se soutiennent pour offrir une réponse contre le virus et le laissent tranquille dans les zones stériles de l’ADN. »

Alors que de nombreuses inconnues restent sur la table, les auteurs de la revue scientifique insistent sur le potentiel de ces profils inhabituels : « Des contrôleurs d’élite exceptionnels apportent la preuve qu’une suppression presque complète de la réplication du VIH est possible chez l’homme et, à ce titre, représente le meilleur modèle pour un remède fonctionnel contre le VIH.

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