Les agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP1 RA), initialement approuvés par la FDA pour le traitement du diabète sucré de type 2 (DT2), ont montré des bénéfices au-delà du contrôle glycémique avec des avantages cardiovasculaires et de perte de poids bien documentés, mais les données sont restées limitées. dans l’évaluation de la maladie athéroscléreuse, a expliqué Cho Han Chiang, MD, lors de la 66e réunion et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH) à San Diego, en Californie. Cependant, des recherches expérimentales ont démontré que les GLP1-RA peuvent atténuer l’activation plaquettaire induite par le thromboxane ; de plus, l’obésité est un facteur de risque établi de thromboembolie veineuse (TEV). À la lumière de cela, Chiang a expliqué que son équipe avait émis l’hypothèse que les PR du GLP1 pourraient réduire le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et potentiellement réduire la gravité de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD).1,2
« Le point de départ de ce projet est constitué de plusieurs publications du Vanden Brink Lab qui établissent une relation entre la composition du microbiome et la survie globale après [allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT)]. Cela inclut le fait que les patients présentant une plus grande diversité dans leur microbiome ont une meilleure survie globale, ainsi que les patients présentant une abondance relative plus élevée de producteurs de butyrate et les patients présentant une plus faible abondance de l’agent pathogène opportuniste. Entérocoque“, a déclaré Chiang, chercheur clinicien en médecine à l’hôpital Mount Auburn de Cambridge, Massachusetts.1
“Mon hypothèse était la suivante : pouvons-nous utiliser des interventions en matière de fibres alimentaires pour améliorer la diversité du microbiome, réduire les agents pathogènes opportunistes, augmenter les producteurs de butyrate et, espérons-le, améliorer la gravité de la GVHD”, a déclaré Chiang lors de la présentation de l’ASH.1
Chiang et ses collègues ont mené une analyse de base de données multicentrique rétrospective et adaptée au score de propension pour explorer cette hypothèse à l’aide du réseau TriNetX Analytics, qui comprend les dossiers de santé électroniques anonymisés de plus de 250 millions de patients provenant de plus de 120 établissements de santé dans le monde. Les chercheurs ont comparé les patients atteints de DT2 traités avec des RA GLP1 à ceux recevant des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui ciblent tous deux le système incrétine pour le contrôle glycémique. En excluant les patients sous anticoagulants, ceux ayant déjà eu une TEV ou une fibrillation auriculaire, l’étude a comparé la propension des patients (1:1) sous GLP1 RA avec ceux sous inhibiteurs de la DPP-4 sur la base de variables cliniques prédéterminées, notamment l’âge, le sexe, la race, l’IMC, hémoglobine A1c, utilisation d’autres agents antidiabétiques, notamment la metformine et l’insuline, et comorbidités sous-jacentes basées sur les composantes de l’indice de comorbidité de Charleston. De plus, une analyse de sous-groupe a été réalisée, stratifiée selon la présence d’obésité, définie comme ayant un IMC de 30 kg/m2 ou plus. Le critère de jugement principal était le taux d’incidence pour 1 000 patients-années de toutes les TEV un an après la première initiation des PR du GLP1 ou des inhibiteurs de la DPP-4, et les critères de jugement secondaires étaient l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde individuellement.1,2
“Nous disposions d’un riche ensemble de données combinant des corrélations cliniques avec l’apport nutritionnel ainsi qu’une analyse taxonomique”, a déclaré Chiang. «Je pense qu’il est important de souligner un détail de cet ensemble de données, [as] nous avons suivi plus de 35 000 repas avec un suivi quotidien de 173 patients. Nous avons corrigé chaque repas en fonction des proportions en grammes secs de nutrition, et avons associé ces informations à des échantillons de selles prélevés tous les 2 jours. »1
Lors de l’analyse de ces données, Chiang a noté que la première étape consistait à séparer l’apport en fibres du reste des groupes nutritionnels et à disséquer davantage les fibres dans les types de fibres les plus courants afin de pouvoir établir 2 cohortes : une cohorte à apport élevé en fibres et une cohorte à faible apport en fibres.1
Les résultats ont révélé que les patients sous GLP1 RA présentaient un risque de TEV inférieur de 18 % par rapport aux patients sous DPP-4 (HR : 0,82). Les sous-analyses ont montré des réductions constantes des taux d’embolie pulmonaire (HR : 0,78) et de thrombose veineuse profonde (HR : 0,85). Notamment, les bénéfices s’étendent à tous les sous-groupes, quel que soit le statut d’obésité.1,2
Fibres alimentaires et santé du microbiome dans les résultats de la GVHD
Chiang a noté que son équipe a exploré davantage cette cohorte en se concentrant sur les résultats de la GVHD. À cette fin, ils se sont concentrés sur les patients qui n’ont pas développé de GVHD par rapport aux patients qui ont développé une GVHD gastro-intestinale inférieure (GI), où se produit la fermentation des fibres.1
«Lorsque nous avons analysé les acides gras à court terme, nous avons constaté que la cohorte à apport élevé en fibres présentait des concentrations plus élevées d’acétate de butyrate, et cela était également vrai pour les patients non-GVHD par rapport aux patients avec une GVHD à GI plus faible. Nous avons également évalué comment les fibres étaient associées à l’incidence cumulée de la GVHD, et nous voyons ici qu’un régime riche en fibres avait en réalité une incidence cumulée de la GVHD significativement plus faible, et cela était également vrai pour le [patients with] GI GVHD inférieur », a déclaré Chiang.1
Chiang et son équipe ont également exploré l’action mécaniste des fibres dans le contexte de la GVHD et, pour cette enquête, ils ont opté pour l’utilisation de modèles précliniques de souris, avec la cellulose comme source de fibres.1
« Lorsque nous comparons un régime moyen en fibres de 12 % de cellulose avec le groupe témoin, qui est de 6 % et une absence totale de fibres, nous pouvons voir ici qu’un régime riche en fibres de 12 % de cellulose entraîne une meilleure survie globale. Lorsque nous explorons la composition du microbiome de ces souris, nous constatons qu’en fait, la concentration de cellulose entraîne une composition microbiologique unique qui se traduit par une plus grande abondance de producteurs de butyrate, ainsi que par des niveaux plus faibles de Entérocoque“, a déclaré Chiang.1
Chiang et son équipe ont ensuite effectué une analyse unicellulaire pour comprendre les mécanismes des fibres au niveau cellulaire. Ils ont commencé avec les cellules épithéliales et les entérocytes, qui gèrent l’absorption nutritionnelle, et ont observé que 12 % de fibres augmentaient en réalité les gènes associés à l’homéostasie épithéliale.1,2
“Nous avons validé ces résultats en démontrant que 12 % de fibres diminuent les dommages causés à la barrière intestinale, ainsi que la corrélation avec un butyrate plus élevé”, a déclaré Chiang. « Enfin, nous avons exploré les cellules individuelles des cellules effectrices CD4, qui sont les principaux moteurs du phénotype GVHD dans les modèles murins. Nous avons vu que 12 % réduisent en fait une grande partie des marqueurs d’activation ainsi que des marqueurs inflammatoires, et lorsque nous avons effectué une analyse par cytométrie en flux pour valider ces résultats, nous avons constaté que dans le groupe de 12 %, nous avons un ratio plus élevé de cellules T régulatrices. “1
Perspectives convergentes
Les résultats de cette recherche soulignent le potentiel transformateur du ciblage des mécanismes systémiques et localisés pour améliorer les résultats pour les patients. Alors que les avantages vasculaires des PR du GLP1 ouvrent la voie à l’atténuation des risques thrombotiques, le rôle des fibres alimentaires dans l’évolution de la santé du microbiome met en évidence une nouvelle approche de la gestion des complications chez les patients suivant l’allo-HCT.1,2
RÉFÉRENCES
- Chiang CH. Matière à réflexion : Comment l’alimentation et le mode de vie affectent les soins hématologiques. Présenté à : 66e réunion et exposition annuelles de l’ASH ; San Diego, Californie ; 7-10 décembre 2024.
- Chiang CH, Osataphan S, Chang YC et al. 701 agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon réduisent le risque de thromboembolie veineuse chez les patients diabétiques, indépendamment de l’obésité : une analyse de base de données multicentrique correspondant au score de propension. Société américaine d’hématologie. 2024. Consulté le 7 décembre 2024.
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