Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Chicago a révélé que certaines bactéries commensales peuvent favoriser le développement de la leucémie causée par le virus de la leucémie murine (MuLV) chez la souris, en supprimant la réponse immunitaire anti-tumorale adaptative. Les recherches de l’équipe ont montré que lorsque le virus et les bactéries commensales sont présents chez la souris, trois gènes régulateurs immunitaires négatifs sont régulés à la hausse, ce qui à son tour atténue la réponse immunitaire qui, autrement, tuerait les cellules tumorales. Deux des trois régulateurs immunitaires négatifs sont connus pour être des indicateurs de mauvais pronostic pour les humains atteints de certaines formes de cancer.
“Ces deux régulateurs immunitaires négatifs ont été très bien documentés comme étant de mauvais facteurs pronostiques dans certains cancers humains, mais personne ne savait pourquoi”, a déclaré Tatyana Golovkina, PhD, professeur de microbiologie à UChicago. “En utilisant un modèle murin de leucémie, nous avons découvert que les bactéries contribuent à la régulation positive de ces régulateurs immunitaires négatifs, permettant aux tumeurs en développement d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire.”
Golovkina est l’auteur principal de l’étude publiée par l’équipe dans Rapports de cellulequi s’intitule “Les bactéries commensales intestinales améliorent la pathogenèse d’un rétrovirus murin tumorigène», dans lequel ils ont conclu : « Ce travail décrit un mécanisme par lequel le microbiote améliore la tumorigenèse dans les organes distants de l’intestin et pointe vers des cibles potentielles pour le traitement du cancer.
Les bactéries intestinales ont un impact profond sur la santé en facilitant la digestion, en fournissant des nutriments et des métabolites et en travaillant avec le système immunitaire pour repousser les agents pathogènes. “Il est important de noter que le microbiote fait partie des facteurs influençant le développement des tumeurs”, ont écrit les auteurs. “Le microbiote intestinal a été impliqué dans la progression des cancers de l’intestin et des organes associés.”
On pense généralement que le cancer est le résultat de mutations spontanées qui provoquent une croissance et une multiplication incontrôlée des cellules, formant des tumeurs. En 1910, le pathologiste Peyton Rous a prélevé un échantillon d’une tumeur cancéreuse chez un poulet et l’a injecté à un oiseau en bonne santé, qui a également développé un cancer. Sa découverte a été rejetée à l’époque, mais les chercheurs ont découvert plus tard que le cancer était transmis par un rétrovirus. Cette découverte a incité davantage de recherches et l’identification ultérieure de nombreux rétrovirus causant divers types de cancer.
Certains rétrovirus cancérigènes profitent des microbes intestinaux pour se propager et se répliquer. Par exemple, dans une étude de 2011, Golovkina et son équipe ont découvert qu’un virus qui provoque des tumeurs mammaires chez la souris dépend des bactéries intestinales, permettant au virus d’empêcher les réponses immunitaires de reconnaître et d’éliminer les cellules infectées. Ainsi, les microbes aident le virus à se répliquer et, par conséquent, les tumeurs se développent. “Certains rétrovirus oncogènes profitent du microbiote pour leur propagation et leur réplication”, poursuit l’équipe. “Auparavant, nous avons démontré que la transmission du virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV), qui provoque des carcinomes mammaires chez les souris sensibles par mutagenèse par insertion, dépend des bactéries commensales de l’intestin.”
Les chercheurs voulaient voir si les bactéries commensales affectaient le développement d’un cancer induit par un virus autrement qu’en aidant sa réplication. “La capacité du microbiote à réguler la réplication virale et la pathogenèse causée par des virus appartenant à différentes familles a suscité notre intérêt pour son influence sur la pathologie muLV”, ont commenté les scientifiques.
Pour leur étude, ils ont utilisé des souris sans germes (GF) qui n’avaient pas de microbes intestinaux et des souris exemptes d’agents pathogènes spécifiques (SPF) qui n’ont pas de microbes pathogènes susceptibles de provoquer des maladies, mais qui ont des microbes commensaux communs, y compris des bactéries. qui peuplent normalement l’intestin. Les souris GF et SPF ont toutes deux été infectées par le virus de la leucémie murine. Alors que le virus infectait et se répliquait aussi bien chez les deux types de souris, seules les souris SPF développaient des tumeurs à haute fréquence.
Les cellules cancéreuses d’origine virale expriment toutes des antigènes viraux, ou des molécules qui les marquent comme étrangères à l’hôte et en font les cibles de l’attaque immunitaire. Pour que les cellules tumorales d’origine virale continuent à se répliquer, elles doivent être protégées des attaques du système immunitaire. L’équipe de Golovkina a donc recherché un mécanisme d’évasion immunitaire dépendant des microbes qui permettait aux cellules cancéreuses d’origine virale de survivre chez l’hôte.
L’équipe a réalisé une série d’expériences avec des souris immunodéficientes conçues pour ne pas avoir le système immunitaire adaptatif. Dans le cadre sans germes, ces souris ont développé des tumeurs lorsqu’elles étaient exposées au virus avec la même fréquence que les souris SPF immunosuffisantes avec un système immunitaire intact. Ainsi, la réponse immunitaire anti-tumorale était contrecarrée par des micro-organismes, qui ont ensuite été identifiés comme des bactéries commensales. “Dans nos études sur la leucémie d’origine rétrovirale qui provient d’un organe éloigné de l’intestin, nous avons constaté que les bactéries commensales intestinales amélioraient la leucémogenèse”, ont-ils écrit.
Les chercheurs ont ensuite découvert que les bactéries commensales induisaient trois gènes appelés régulateurs immunitaires négatifs chez les souris infectées. Ces gènes agissent normalement pour arrêter le système immunitaire après qu’il a traité un agent pathogène, mais dans ce cas, ils ont retenu une réponse immunitaire dirigée contre les cellules cancéreuses. Deux des trois régulateurs immunitaires négatifs régulés positivement – Serpinb9b et Rnf128 – sont également connus pour être des indicateurs de mauvais pronostic pour les humains atteints de certains cancers spontanés.
“La promotion du développement de la leucémie par les commensaux est due à la suppression de la réponse immunitaire adaptative par la régulation à la hausse de plusieurs régulateurs négatifs de l’immunité”, a déclaré l’équipe. “Ces régulateurs négatifs comprennent Serpinb9b et Rnf128, qui sont associés à un mauvais pronostic de certains cancers humains spontanés.
Toutes les bactéries commensales n’avaient pas de propriétés favorisant les tumeurs, donc Golovkina et son équipe poursuivent leurs recherches sur les raisons pour lesquelles cette capacité de suppression immunitaire n’entre en jeu que lorsque le virus et les bactéries sont présents. “Maintenant, nous devons comprendre ce qui est si spécial au sujet des bactéries qui ont ces propriétés”, a-t-elle déclaré.
Les auteurs ont en outre commenté dans leur article : “… pour la première fois, nous démontrons que les bactéries commensales facilitent le développement de la leucémie via des régulateurs négatifs d’induction de la réponse immunitaire – un nouveau mécanisme médié par le microbiote intestinal qui permet la progression tumorale… Comme ces régulateurs négatifs peuvent être liés à un mauvais pronostic dans certains cancers humains, il est probable que des mécanismes similaires d’évasion immunitaire opèrent dans des tumeurs induites par des virus et potentiellement dans des tumeurs spontanées d’origine non virale.
