Les biomarqueurs peuvent-ils donner un avertissement précoce sur la myocardite à inhibiteur de point de contrôle immunitaire ?

Dans leur quête pour attraper la myocardite plus tôt pendant le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) contre le cancer, les chercheurs ont découvert un rôle potentiel pour les biomarqueurs mesurés en routine.

Sur 2 606 bénéficiaires consécutifs d’ICI à Michigan Medicine, les 1 % qui ont développé une myocardite avaient souvent ou toujours une troponine T haute sensibilité élevée (hsTnT ; 100 %), l’alanine aminotransférase (ALT ; 88,9 %), l’aspartate aminotransférase (AST ; 85,2 %), créatine phosphokinase (CPK ; 88,9 %) et lactate déshydrogénase (LDH ; 92,6 %) au diagnostic.

Entre les bénéficiaires d’ICI qui ont eu et n’ont pas eu de myocardite aiguë, la proportion d’élévations d’au moins trois des biomarqueurs des muscles hépatiques et squelettiques était de 95% contre 5%, selon l’examen détaillé des dossiers médicaux par Salim Hayek, MD, de l’Université du Michigan Frankel Cardiovascular Center à Ann Arbor, et ses collègues.

“Ainsi, l’absence d’ALT, d’AST, de CPK et de LDH élevées pourrait aider les cliniciens à exclure la myocardite… La haute sensibilité de ces marqueurs et le fait qu’ils sont déjà mesurés de manière routinière en font des outils de dépistage idéaux pour la myocardite ICI.” ils ont écrit dans JACC : Cardio-oncologie.

De faibles niveaux de hsTnT peuvent également exclure une myocardite ICI, et une élévation isolée de la troponine cardiaque est peu susceptible d’être due à une myocardite aiguë ICI, ont noté Hayek et son équipe.

Les ICI ont révolutionné le traitement du cancer en modulant la réponse immunitaire du patient contre les cellules cancéreuses. Considérés comme relativement bien tolérés parmi les thérapies anticancéreuses, les ICI sont néanmoins associés à des événements indésirables liés au système immunitaire tels que myocardite, dont la présentation peut aller de zéro symptôme à un bloc cardiaque fulminant et un bloc cardiaque complet. La myocardite ICI a un taux de mortalité élevé, malgré une faible incidence estimée de 1 % à 2 %.

“Diagnostiquer [ICI] La myocardite est difficile, étant donné qu’il n’existe aucun test qui puisse la différencier des autres causes de lésions cardiaques. Au moment où les patients se présentent à l’hôpital, il est souvent trop tard”, a déclaré Hayek dans un communiqué de presse. “Diagnostiquer les patients tôt nous permet de commencer un traitement immunosuppresseur plus tôt et de donner aux patients une meilleure chance de survie.”

Les auteurs de l’étude ont calculé un taux de mortalité hospitalière de 22,2 % pour les patients atteints de myocardite ICI. Les estimations de survie de Kaplan-Meier à l’année 1 étaient de 50 % et 66 % pour les utilisateurs d’ICI qui ont développé et n’ont pas développé de myocardite, respectivement. Il y avait un lien entre la myocardite et le décès toutes causes confondues (HR ajusté 1,66, IC à 95 % 1,01-2,74).

Cependant, les patients qui ont survécu à l’hospitalisation pour myocardite et qui présentaient des élévations persistantes des biomarqueurs avaient une survie à long terme similaire à celle de leurs pairs sans myocardite ICI. Cela remet en question l’impact clinique des résultats de l’étude, ont reconnu Hayek et ses collègues.

“Les chercheurs ont fourni un début. Si cela nous pousse à des évaluations plus complètes des biomarqueurs, nous pourrions à long terme commencer à développer des informations sur le diagnostic, le traitement et la pathogenèse de la myocardite ICI”, a commenté Allan Jaffe, MD, du Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, dans un éditorial d’accompagnement.

“Pour l’instant, il existe quelques pépites d’informations cliniques utiles, mais le grand nombre de lacunes exige que nous tous, face à ces patients, soyons conscients qu’il n’existe pas de biomarqueur ou de test uniquement fiable en dehors d’une biopsie ou [cardiac MRI] pour confirmer la myocardite », a averti Jaffe.

L’étude de cohorte observationnelle de l’équipe de Hayek s’est appuyée sur le registre ICI de l’Université du Michigan et a inclus 2 606 adultes qui ont reçu une thérapie ICI simple ou double au Michigan Medicine de juin 2014 à décembre 2021 et disposaient de données longitudinales sur les biomarqueurs.

Les utilisateurs d’ICI avaient un âge moyen de 64 ans et 60,7 % étaient des hommes. Les tumeurs malignes les plus fréquemment diagnostiquées étaient le mélanome malin (40,4 %) et le cancer du poumon métastatique (24,5 %). Une monothérapie au pembrolizumab (Keytruda) a été administrée à plus de la moitié de la cohorte et 14,6 % ont reçu une bithérapie ICI.

Les 27 personnes diagnostiquées avec une myocardite ICI ont été divisées en cinq cas précis, quatre probables et 18 possibles. Il a fallu en moyenne 28 jours entre la première dose d’ICI et le diagnostic de myocardite, 55,6 % des patients développant une myocardite dans les 30 jours.

Parmi les biomarqueurs non cardiaques, seul le CPK est resté indépendamment associé au développement de la myocardite après ajustement (RR ajusté 1,83 par doublement du CPK par rapport au départ, IC à 95 % 1,59-2,10) et à la mortalité toutes causes confondues (RR ajusté 1,10, IC à 95 % 1.01-1.20). Les élévations de CPK avaient une sensibilité de 99 % et une spécificité de 23 % pour identifier la myocardite.

Les niveaux de CPK ont également culminé le plus rapidement, avec un temps médian pour atteindre le pic de concentration de 2 jours avant le diagnostic de myocardite.

“Il est logique que la myocardite liée à [ICIs] ne se produit pas isolément, étant donné qu’un système immunitaire déchaîné devrait affecter plusieurs organes et en particulier les muscles », a déclaré le co-auteur de l’étude, Joe-Elie Salem, MD, PhD, de Sorbonne Université à Paris, dans le communiqué de presse. une grande variété d’antigènes ciblés par les lymphocytes T auto-réactifs boostés par les ICI sont partagés entre le myocarde et les muscles périphériques. La myosite, ou lésion musculaire, est un élément central des complications liées à cette classe de médicaments.”

Les résultats actuels des biomarqueurs ont été confirmés dans une cohorte distincte de 30 patients atteints de myocardite ICI confirmée par biopsie de l’établissement de Salem.

En fin de compte, tous ceux qui ont développé une myocardite ont arrêté leur traitement ICI. Seuls deux patients ont choisi de le reprendre après une médiane de 1,3 ans, ont rapporté Hayek et ses collègues.

Ils ont averti que leur étude rétrospective manquait de données sur la troponine recueillies régulièrement auprès des patients.

“De manière compréhensible, les marqueurs tels que hsTnT n’ont pas été obtenus de manière reproductible ; ils ont été obtenus lorsque les patients se présentaient cliniquement et lorsque des tests étaient nécessaires cliniquement. La fréquence d’échantillonnage était un conglomérat de temps variables, et probablement en raison de la complexité, de la fréquence et de la variabilité , ces temps n’étaient pas bien décrits”, a noté Jaffe.

Une autre limite de l’étude était son manque de données de base sur les biomarqueurs, selon l’éditorialiste.

“Chaque domaine progresse lentement, et une étude comme celle-ci est une première étape. Cependant, plusieurs études supplémentaires sont nécessaires”, a conclu Jaffe.

La myocardite n’est pas le seul effet secondaire cardiaque des ICI. Cet été, un rapport a montré que plus de 10 % des personnes sous ces thérapies ont éprouvé événements cardiovasculaires indésirables majeursy compris le syndrome coronarien aigu, l’insuffisance cardiaque, l’accident vasculaire cérébral et l’accident ischémique transitoire.

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