Les cellules adipeuses reprogrammées soutiennent la croissance tumorale

Aucun autre gène n’est muté aussi fréquemment dans les tumeurs humaines que le gène du suppresseur de tumeur p53. Dans environ 30 pour cent de tous les cas de cancer du sein, les cellules cancéreuses présentent des mutations ou des pertes du gène p53. Ces mutations limitent la capacité de p53 à agir comme un « frein contre le cancer » de p53 et à prévenir le développement et la progression du cancer.

Les effets des mutations de p53 sur les cellules cancéreuses elles-mêmes ont déjà fait l’objet de recherches approfondies. Cependant, la compréhension selon laquelle les mutations p53 dans les cellules cancéreuses peuvent également affecter les cellules du microenvironnement de la tumeur – et ainsi stimuler la croissance du cancer – ne progresse que lentement.

Une équipe de chercheurs dirigée par Almut Schulze du DKZF et Moshe Oren de l’Institut Weizmann en Israël a étudié les effets des mutations p53 des cellules cancéreuses du sein sur les cellules adipeuses, appelées adipocytes. Au cours de la progression du cancer du sein, les adipocytes, l’un des principaux types de cellules du tissu mammaire, subissent une transformation. Les résultats de la recherche indiquent que cela augmente l’agressivité et la résistance au traitement des cellules cancéreuses du sein environnantes.

L’équipe de Schulze et Oren l’a démontré dans les adipocytes du tissu mammaire de souris : les propriétés cancérigènes des adipocytes sont potentialisées lorsque les cellules cancéreuses du sein portent des mutations p53.

Les chercheurs ont traité des adipocytes immatures avec un milieu de culture dans lequel des cellules cancéreuses du sein avec ou sans mutations p53 s’étaient développées auparavant. Ce traitement a déclenché de profonds changements dans le métabolisme et l’activité des gènes dans les adipocytes et a augmenté la production de messagers pro-inflammatoires. La maturation des adipocytes a été empêchée, tandis que les cellules adipeuses matures ont été ramenées à un stade immature. Ces effets n’étaient que légers après un traitement avec un milieu de culture cellulaire provenant de cellules cancéreuses du sein présentant une p53 fonctionnelle, mais étaient très évidents dans le cas d’un milieu provenant de cellules cancéreuses présentant une p53 mutée.

Les chercheurs ont ensuite transféré des cellules cancéreuses du sein avec p53 muté ou fonctionnel ainsi que des cellules adipeuses prétraitées à des souris et ont comparé les tumeurs résultantes. Si p53 était muté dans les cellules cancéreuses, le nombre de cellules myéloïdes immunosuppressives dans la tumeur augmentait. Les cellules immunitaires migrées portaient davantage de PD-L1 à leur surface, ce qui agit comme un frein puissant à la défense immunitaire des tumeurs.

Un résultat particulièrement surprenant a été que les cellules cancéreuses du sein présentant certaines mutations de p53 étaient capables de reprogrammer les cellules graisseuses précurseurs voisines – directement ou indirectement – pour qu’elles soient encore plus pro-inflammatoires que les cellules cancéreuses du sein qui avaient complètement perdu le suppresseur de tumeur p53.

“Les défauts p53 dans les cellules cancéreuses du sein semblent être le moteur central de la reprogrammation des cellules adipeuses favorisant les tumeurs”, résume Almut Schulze, qui a dirigé l’étude avec Moshe Oren. “Les cellules adipeuses sont un composant essentiel du tissu mammaire et peuvent donc avoir une influence considérable sur la progression tumorale. Une compréhension détaillée de l’interaction entre les cellules cancéreuses mutées par p53 et les adipocytes pourrait donc fournir de nouveaux indices sur la manière dont la progression du cancer du sein peut être arrêté. »