Les cellules adipeuses reprogrammées soutiennent la croissance tumorale

Les mutations du suppresseur de tumeur p53 ont non seulement un effet favorisant la croissance sur les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais influencent également les cellules du microenvironnement tumoral. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l’Institut Weizmann israélien ont montré que les cellules cancéreuses du sein de souris mutées par p53 reprogramment les cellules adipeuses. Les cellules graisseuses manipulées créent un microenvironnement inflammatoire, altérant ainsi la réponse immunitaire contre la tumeur et favorisant ainsi la croissance du cancer.

Aucun autre gène n’est muté aussi fréquemment dans les tumeurs humaines que la constitution génétique du suppresseur de tumeur p53. Dans environ 30 pour cent de tous les cas de cancer du sein, les cellules cancéreuses présentent des erreurs ou des pertes dans le gène p53. Ces mutations limitent la capacité du « frein cancer » p53 à prévenir le développement et la progression du cancer.
Alors que les influences des mutations de p53 dans les cellules cancéreuses elles-mêmes ont déjà fait l’objet de recherches approfondies, on commence seulement à comprendre que les mutations de p53 dans les cellules cancéreuses peuvent également affecter les cellules du microenvironnement tumoral – et ainsi favoriser la croissance du cancer.

Une équipe de recherche dirigée par Almut Schulze du DKZF et Moshe Oren de l’Institut Weizmann a étudié les effets des mutations p53 dans les cellules cancéreuses du sein sur les cellules graisseuses, appelées adipocytes, dans le tissu mammaire. À mesure que le cancer du sein progresse, les adipocytes, l’un des principaux types de cellules du tissu mammaire, subissent une transformation. Les résultats de la recherche indiquent que cela augmente l’agressivité et la résistance au traitement des cellules cancéreuses du sein environnantes.

L’équipe de Schulze et Oren a maintenant démontré en utilisant des adipocytes provenant de tissus mammaires de souris : les propriétés cancérigènes des adipocytes sont potentialisées lorsque les cellules cancéreuses du sein portent des mutations p53.

Les chercheurs ont traité des adipocytes immatures avec un milieu de culture dans lequel des cellules cancéreuses du sein avec ou sans mutations p53 s’étaient développées auparavant. Ce traitement a déclenché de profonds changements dans le métabolisme et l’activité des gènes dans les cellules adipeuses et a augmenté la production de messagers inflammatoires. Les adipocytes ont été empêchés de mûrir, mais les cellules adipeuses matures sont revenues à un état immature. Ces effets n’étaient que légers après un traitement avec un milieu de culture cellulaire provenant de cellules cancéreuses du sein présentant une p53 fonctionnelle, mais étaient très visibles avec un milieu provenant de cellules cancéreuses présentant une p53 mutée.

Les chercheurs ont ensuite transféré des cellules cancéreuses du sein avec p53 muté ou fonctionnel ainsi que des cellules adipeuses prétraitées à des souris et ont comparé les tumeurs résultantes. Si p53 était muté dans les cellules cancéreuses, le nombre de cellules myéloïdes immunosuppressives dans la tumeur augmentait. Les cellules immunitaires migrées avaient plus de PD-L1 à leur surface, ce qui agit comme un puissant frein à la défense immunitaire des tumeurs.

Un résultat particulièrement surprenant a été que les cellules cancéreuses du sein présentant certaines mutations de p53 étaient capables – directement ou indirectement – de reprogrammer les cellules graisseuses précurseurs voisines pour favoriser l’inflammation encore plus que les cellules cancéreuses qui avaient complètement perdu le suppresseur de tumeur p53.

«Les défauts p53 dans les cellules cancéreuses du sein semblent être le moteur central de la reprogrammation des cellules adipeuses favorisant les tumeurs», résume Almut Schulze, qui a dirigé l’étude avec Moshe Oren. « Les cellules adipeuses sont un composant très important du tissu mammaire et peuvent donc avoir une influence considérable sur le développement des tumeurs. Une compréhension détaillée de l’interaction entre les cellules cancéreuses mutantes p53 et les adipocytes pourrait fournir de nouveaux indices sur la manière d’arrêter la progression du cancer du sein.

Ori Hassin, Miriam Sernik, Adi Seligmann, Felix CE Vogel, Max D. Wellenstein, Joachim Smollich, Coral Halperin, Anna Chiara Pirona, Liron Tomi Toledani, Carolina Dehesa Knight, Lisa Schlicker, Tomer Meir Salame, Avital Sarusi Portuguez, Yael Yailon, Ruth Scherz-Shouval, Tamar Geiger, Karin E. de Visser, Almut Schulze et Moshe Oren.
Les cellules cancéreuses du sein déficientes en P53 reprogramment les préadipocytes en cellules immunomodulatrices protectrices des tumeurs.
PNAS 2023, DOI :

Avec plus de 3 000 employés, le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) est la plus grande institution de recherche biomédicale d’Allemagne. Au DKFZ, les scientifiques étudient comment le cancer se développe, enregistrent les facteurs de risque de cancer et recherchent de nouvelles stratégies qui empêchent les personnes de développer un cancer. Ils développent de nouvelles méthodes permettant de diagnostiquer les tumeurs avec plus de précision et de traiter les patients atteints de cancer avec plus de succès. Au service d’information sur le cancer (KID) du DKFZ, les personnes concernées, les intéressés et les groupes spécialisés peuvent recevoir des réponses individuelles à toutes les questions sur le cancer.

Afin de transférer des approches prometteuses de la recherche sur le cancer à la clinique et d’améliorer ainsi les chances des patients, le DKFZ gère des centres de traduction en collaboration avec d’excellents hôpitaux universitaires et instituts de recherche dans toute l’Allemagne :

• Centre national des maladies tumorales (NCT, 6 sites)
• Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK, 8 sites)
• Centre des tumeurs pour enfants Hopp (KiTZ) Heidelberg
• Institut Helmholtz d’oncologie translationnelle (HI-TRON) Mayence – un institut Helmholtz du DKFZ
• DKFZ-Hector Cancer Institute du centre médical universitaire de Mannheim
• Centre national de prévention du cancer (en collaboration avec l’Aide allemande contre le cancer)

Le DKFZ est financé à 90 pour cent par le ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche et à 10 pour cent par le Land de Bade-Wurtemberg et est membre de l’Association Helmholtz des centres de recherche allemands.