Les causes profondes de la plupart des formes de la maladie d’Alzheimer restent en grande partie un mystère. Maintenant, les chercheurs ont révélé une nouvelle pièce du puzzle.
Les neurogéticistes de l’Université de Floride dirigés par Lien Nguyen, Ph.D., et Laura Ranum, Ph.D., ont découvert une nouvelle mutation génétique et une accumulation associée de protéines toxiques dans le cerveau – un type d’accumulation distincte de l’amyloïde ou du tau , Protéines qui ont depuis longtemps été au centre des recherches d’Alzheimer.
De façon inattendue, les chercheurs ont constaté que 45 des 80 cerveaux d’autopsie des patients d’Alzheimer montraient l’accumulation de protéines toxiques contenant de longues chaînes de glycine et d’arginine aminés (PolyGR). Les résultats ont été signalés aujourd’hui dans le journal Actes de l’Académie nationale des sciences.
Alors que la plupart des recherches d’Alzheimer se sont concentrées sur l’accumulation de bêta et de tau amyloïdes, les protéines polygr que nous avons trouvées dans le cerveau d’Alzheimer étaient inattendues et complètement différentes. “
Laura Ranum, Ph.D., auteur principal de l’étude et directeur du Center for Neurogenetics de l’UF
Cette nouvelle découverte a conduit les chercheurs à la recherche d’un «coupable», une mutation génétique qui pourrait produire ces protéines.
Dans l’article, les chercheurs décrivent comment ils ont développé une manière de haute technologie de trier rapidement le génome humain entier d’un patient et de saisir un segment répétitif d’ADN avec une répétition GGGAGA (GEE-GEE GAGA “prononcée) qui produit des protéines polygr toxiques. Selon les résultats, les personnes qui portent une variation spécifique de ce brin d’ADN répété – qui réside dans un gène appelé CASP8 – présente plus du double du risque (2,2 fois) de développer des Alzheimer à début tardif.
“Cette étude soulève également la possibilité que d’autres mutations encore identifiées contribuent à la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Nguyen, auteur principal de l’étude et professeur adjoint au Département de génétique moléculaire et du Centre de neurogénétique du Collège de l’UF. “La méthode utilisée pour isoler cette mutation d’expansion répétée ouvre de nouvelles opportunités pour trouver d’autres coupables génétiques qui peuvent produire des protéines toxiques similaires.”
À l’avenir, ces résultats pourraient être utilisés pour développer de nouveaux biomarqueurs qui peuvent conduire à un meilleur diagnostic et au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour cibler ces protéines toxiques.
“Avec plus de 50% des cerveaux d’Alzheimer positifs pour cette accumulation de protéines toxiques”, a déclaré Nguyen, “nous pensons que nous avons identifié un type de pathologie nouveau et fréquent et déverrouillé de nouvelles directions pour la recherche d’Alzheimer.”
En outre, selon l’équipe de recherche, les résultats soutiennent à la recherche de savoir si une combinaison de la mutation génétique et du stress augmente encore le risque d’Alzheimer.
“Une chose que nous avons apprise sur ces types de protéines pour les étudier au cours des 15 dernières années, c’est que le stress peut augmenter leur production”, a déclaré le Ranum, professeur distingué dans le département de génétique moléculaire et de microbiologie dont le travail se spécialise dans les mutations d’expansion répétées et leur rôle dans les troubles neurodégénératifs. “L’impact de divers types de stress comme facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer et toute une classe de troubles de l’expansion de répétition seront importants pour les études futures.”
Source:
Référence du journal:
Nguyen, L., et al. (2025). Casp8 L’expansion intronique identifiée par la pathologie de la poly-glycine-arginine augmente le risque de maladie d’Alzheimer. Actes de l’Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2416885122.
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