Des chercheurs du Nord-Est découvrent un moyen plus rapide et plus sensible d’étudier les protéines, ce qui pourrait conduire à des progrès dans le traitement des maladies
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Le professeur Alexander Ivanov, à droite, et la chercheuse associée Anne-Lise Marie, à gauche, ont développé une nouvelle méthode d’analyse des complexes protéiques. Photo par Alyssa Stone/Université Northeastern
Les complexes protéiques sont importants pour la majorité des processus vitaux de la cellule et du corps humain, tels que la production d’énergie, la copie de l’ADN et la régulation du système immunitaire.
Composés de groupes de chaînes protéiques connectées appelées sous-unités, les complexes constituent également de bonnes cibles pour les médicaments traitant des maladies.
Mais les étudier dans leur état physiologique natif et naturel, tout en préservant leurs replis protéiques 3D, s’est avéré un défi.
Les méthodes traditionnelles de spectrométrie de masse et les techniques de biologie structurale peuvent nécessiter de briser les chaînes protéiques en morceaux ou de transformer des parties de protéines en cristaux.
Ces approches perturbent non seulement la structure des molécules protéiques assemblées, mais impliquent également l’utilisation de quantités importantes d’échantillons et l’attente des résultats pendant des semaines.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université Northeastern ont développé une nouvelle méthode permettant de préserver la structure des complexes protéiques et leurs interactions dans des conditions quasi-natives tout en les analysant en 30 minutes ou moins, en utilisant de petites quantités d’échantillons.
Chercheur associé Anne-Lise-Marie et professeur agrégé de chimie et de biologie chimique Alexandre R. Ivanov disent leurs recherches, publiées dans le Science avancée journal, pourrait éventuellement accélérer le développement de médicaments pour des pathologies telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
Leur méthode utilise une technique de recherche appelée électrophorèse capillaire-spectrométrie de masse (CE-MS) pour étudier les changements conformationnels des protéines et des complexes protéiques.
Les chercheurs rapportent qu’il est rapide et très sensible. “Notre méthode minimise considérablement la consommation et la perte d’échantillons, simplifie et raccourcit le flux de travail analytique” et maintient la protéine étudiée dans des “conditions proches de la physiologie”, disent-ils.
“Toute la direction est assez nouvelle”, dit Ivanov.
“La principale avancée ici est de montrer que l’électrophorèse capillaire couplée à la spectrométrie de masse peut permettre une analyse structurale de gros complexes protéiques, essentiels à la conduite de nombreuses fonctions biologiques”, explique-t-il.
“La grande majorité des réactions et fonctions biologiques sont activées par des complexes protéiques”, explique Ivanov.
07/08/24 – Boston, MA – Anne-Lise Marie, associée de recherche postdoctorale, pose pour un portrait le lundi 8 juillet 2024. Photo d’Alyssa Stone/Northeastern University
08/07/24 – Boston, MA – Alexander Ivanov, professeur agrégé au département de chimie et de biologie chimique et chercheur au Barnett Institute of Chemical & Biological Analysis, pose pour un portrait le lundi 8 juillet 2024. Photo de Alyssa Stone/Northeastern University De gauche à droite : Anne-Lise Marie, chercheuse associée, et Alexander Ivanov, professeur agrégé au département de chimie et de biologie chimique, parlent d’une nouvelle méthode d’analyse des complexes protéiques, plus rapide et plus sensible. pourrait accélérer la découverte de médicaments pour des maladies telles que la maladie d’Alzheimer. Photos par Alyssa Stone/Université Northeastern
“Les changements dans la conformation d’une protéine peuvent conduire à une déstabilisation structurelle, à une agrégation et à une perte d’activité biologique, ce qui peut entraîner des pathologies humaines dévastatrices, notamment des maladies neurodégénératives et oncologiques chez l’homme”, explique-t-il.
« Pour cette raison, il est important de développer des techniques analytiques capables de détecter, caractériser et surveiller les changements structurels des protéines et leurs interactions avec d’autres molécules (petites et grandes) en temps réel et en phase liquide, pour imiter ce qui se passe. in vivo », explique Marie.
Selon elle, les protéines et les complexes protéiques dans leur état naturel et natif sont « de meilleurs représentants des systèmes biologiques ».
La spectrométrie de masse utilise des systèmes de détection d’ions et d’autres outils pour identifier et quantifier différentes molécules dans un échantillon biologique ou clinique.
L’ajout de l’électrophorèse capillaire permet également aux chercheurs de séparer efficacement des molécules, notamment des protéines, des glucides et des nucléotides, en les plongeant dans une solution et en les aspirant dans un capillaire en verre de diamètre inférieur à celui d’un cheveu humain.
Cela permet leur séparation en fonction de la charge et de la taille de la molécule sous haute tension avant l’analyse par spectrométrie de masse, permettant ainsi aux chercheurs de les observer interagir avec d’autres espèces moléculaires.
Dans cette étude, Marie et Ivanov ont exploré les interactions d’un grand complexe protéique avec des nucléotides, des ions métalliques, des substrats protéiques et d’autres complexes protéiques.
“Nous avons également pu identifier les mutations, les changements dans la séquence d’acides aminés que nous avons spécifiquement introduits”, explique Ivanov.
« De nombreuses maladies sont causées par des mutations. Ici, nous montrons que nous pouvons réellement commencer avec un gigantesque complexe protéique natif et aller jusqu’à la caractérisation de sa structure primaire et trouver des perturbations mineures de la séquence protéique, jusqu’à des mutations ponctuelles », dit-il.
Marie affirme que l’intention de la technique native CE-MS développée, qui se situe à l’interface de la chimie analytique, de la protéomique et de la biologie structurale, n’est pas « de rivaliser avec les techniques conventionnelles de biologie structurale comme la cristallographie aux rayons X ou la cryomicroscopie électronique ».
«Nous pensons avoir développé une technique complémentaire à débit relativement élevé, robuste et efficace, extrêmement sensible», dit-elle. “Les quantités de protéines requises sont environ 10 000 fois inférieures à celles des techniques biochimiques/biophysiques conventionnelles.”
Les quantités d’échantillons sont équivalentes à environ 200 à 300 petites cellules, “par rapport aux millions et milliards requis dans les études conventionnelles”, explique Ivanov.
“En outre, les techniques conventionnelles de biologie structurale peuvent prendre des semaines pour obtenir des résultats, alors que les analyses CE-MS peuvent prendre moins de 30 minutes”, explique Marie, ajoutant que la nouvelle approche “nous a permis de suivre les changements dynamiques des protéines en solution et en réalité”. temps.”
“La méthode pourrait aider à étudier les interactions entre les médicaments candidats potentiels et les protéines biologiquement critiques, pour la détection, l’investigation, la surveillance et le traitement des pathologies humaines, en utilisant des quantités d’échantillons infimes”, explique Marie.
“D’une manière générale, la méthode pourrait aider à répondre à une myriade de questions dans les applications biomédicales et cliniques ou en biologie fondamentale”, explique Ivanov.
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