Les dernières avancées dans le traitement de la fibrillation auriculaire : Abélacimab, un nouvel inhibiteur du facteur XI/XIa vs rivaroxaban

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Sur la base de la présentation de Christian Ruff (Boston, États-Unis) : “Abélacimab, un nouvel inhibiteur du facteur XI/XIa, vs rivaroxaban chez les patients atteints de fibrillation auriculaire : principaux résultats de l’essai randomisé AZALEA-TIMI 71“

Introduction

Le traitement anticoagulant visant à prévenir les évènements cardio-emboliques demeure la pierre angulaire du traitement de la fibrillation atriale (FA). Dans les données extraites de méta-analyses, les anticoagulants directs (AOD) sont aussi efficaces que les anti-vitamine-K pour réduire les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques, et nettement plus sûrs en réduisant le taux d’hémorragies intracrâniennes d’environ 50 %. De plus, il a été montré une réduction de 10 % de mortalité avec les AOD, en comparaison avec la warfarine.

Cependant, alors que les AOD tendent à réduire les hémorragies majeures en général, ils augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale de 25 %1,2. Ainsi la recherche d’un traitement anticoagulant possédant encore moins d’effets secondaires hémorragiques est toujours d’actualité, et pourrait contribuer à réduire le taux de patients non traités, ou qui interrompent le traitement anticoagulant à distance.

Les inhibiteurs du facteur XI offrent la possibilité d’une anticoagulation visant le thrombus et épargnant l’hémostase. L’abelacimab est un nouvel anticorps monoclonal hautement sélectif, entièrement humain, qui possède une double activité inhibitrice contre le facteur XI et contre sa forme active, le facteur XIa3,4.

Dans l’étude AZALEA-TIMI 71, les auteurs ont souhaité évaluer l’innocuité d’un inhibiteur du facteur XI, l’abelacimab, chez des patients en FA avec un risque moyen à élevé d’AVC.

Méthode

L’étude AZALEA-TIMI 71 est une étude randomisée chez les patients présentant un risque moyen à élevé d’AVC, pour évaluer l’innocuité et la tolérance de l’abelacimab en une injection sous cutanée mensuelle à la dose de 150 mg, ou de 90 mg par rapport au rivaroxaban 20 mg en une prise orale.

Le critère de jugement principal était l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente.

Résultats

L’étude AZALEA-TIMI 71 a inclus 1 287 patients (âge médian 74 ans, 44 % de femmes, score médian CHA2DS2-VASc 5) ont été randomisés. Le 14 septembre 2023, après un suivi médian d’environ 21 mois, le comité de surveillance des données a recommandé l’arrêt prématuré de l’essai en raison d’une réduction considérable des saignements dans le bras abelacimab avec les doses de 150 mg et de 90 mg.

Sur le plan de l’efficacité biologique, il était noté, à 3 mois, plus de 95 % d’inhibition du facteur XI pour les 2 dosages d’abelacimab (150 mg et 90 mg). En comparaison avec le rivaroxaban, les deux doses d’abelacimab ont été associées à des réductions importantes et significatives des hémorragie majeures ou non majeures cliniquement pertinentes : 67 % de réduction avec la dose de 150 mg et 77 % de réduction avec la dose de 90 mg (Figure 1).

Figure 1. Analyse du critère de jugement principal entre les 3 groupes.

Les saignements majeurs seuls ont été réduits de 74 % avec la dose de 150 mg et de 81 % avec la dose de 90 mg. Les hémorragies gastro-intestinales, qui constituent la majorité des hémorragies majeures sous traitement par AOD, ont été pratiquement éliminées dans les deux groupes de traitement par l’abelacimab. Les hémorragies intracrâniennes ont été rares et similaires dans les deux groupes de traitement. Les saignements non majeurs mais cliniquement significatifs ont été réduits de 61 à 75 %. L’incidence totale des AVC était faible et similaire dans les 2 groupes (1,0 % rivaroxaban vs. 1,1 % abelacimab 150mg (HR 1,13 (0,41-3,12) ; p = 0,81) (Tableau 1).

Tableau 1. Analyse détaillée des évènements hémorragiques entre les 3 groupes

Conclusion

AZALEA-TIMI71 est, à ce jour, l’étude la plus importante et la plus longue sur un inhibiteur du facteur XI comparé à un AOD ; elle a permis de montrer une réduction hautement significative des saignements.

Discussion (Manesh R. Patel)

Il a mis en avant le faible taux d’évènements, en particulier d’AVC. L’incidence totale d’AVC était similaire (1,0 % riva contre 1,1 % avec 150 mg d’abelacimab, HR 1,13, avec peu d’AVC ischémiques et peu d’AVC hémorragiques avec l’abelacimab).

Références

1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD et al. Comparaison de l’efficacité et de l’innocuité des nouveaux anticoagulants oraux avec la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire: une méta-analyse d’essais randomisés. Lancet Londres Engl. 15 mars 2014;383(9921):955‑62.
2. Carnicelli AP, Hong H, Connolly SJ, Eikelboom J, Giugliano RP, Morrow DA et al. Anticoagulants oraux directs par rapport à la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire: méta-analyses en réseau au niveau des patients d’essais cliniques randomisés avec tests d’interaction par âge et sexe. Circulation. 25 janv 2022;145(4):242‑55.
3. Papagrigoriou E, McEwan PA, Walsh PN, Emsley J. La structure cristalline du zymogène du facteur XI révèle une voie de transactivation. Nat Struct Mol Biol. juin 2006;13(6):557‑8.
4. Hsu C, Hutt E, Bloomfield DM, Gailani D, Weitz JI. Inhibition du facteur XI pour dissocier la thrombose de l’hémostase : sujet de la semaine de la revue JACC. J Am Coll Cardiol. 10 août 2021;78(6):625‑31.

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