2024-03-21 02:08:41
L’inhibition de XPO1 peut représenter une approche thérapeutique viable pour les patients atteints de TP53 cancer séreux de l’ovaire de bas grade de type sauvage (LGSOC) et cancer de l’ovaire à cellules claires (CCOC), selon des résultats précliniques prometteurs présentés par Dimitrios Nasioudis, MD, donnés lors du Réunion annuelle SGO 2024 sur le cancer féminin.1
“Manque de TP53 les mutations peuvent constituer une opportunité thérapeutique », ont écrit Nasioudis, chercheur en oncologie gynécologique à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, et ses collègues dans leur présentation. « LGSOC et CCOC sont des histotypes chimiorésistants du cancer de l’ovaire. Environ 80 % des CCOC et [over] 95 % des tumeurs LGSOC manquent TP53 mutations. TP53, un suppresseur de tumeur, régule le point de contrôle G1-S et peut induire la sénescence ou l’apoptose des cellules tumorales. XPO1/CRM1 facilite la navette nucléo-cytoplasmique de p53 et d’autres protéines régulatrices du cycle cellulaire et suppresseurs de tumeurs. [The] Inhibiteurs de XPO1Élinexor [Xpovio] est approuvé par la FDA en [the] prise en charge du myélome multiple récidivant et du lymphome diffus à grandes cellules B [DLBCL].»
Selinexor a initialement obtenu une approbation accélérée de la FDA en juillet 2019 en association avec la dexaméthasone pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins 4 lignes de traitement et étaient réfractaires à un minimum de 2 inhibiteurs du protéasome, au moins 2 des agents immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38. En décembre 2020, l’agence a accordé une approbation régulière au sélinexor plus bortézomib (Velcade) et à la dexaméthasone pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. En juin 2020, la FDA a accordé une approbation accélérée au sélinexor en monothérapie pour le traitement des patients atteints de DLBCL récidivant/réfractaire, non spécifié ailleurs, y compris le DLBCL résultant d’un lymphome folliculaire, après au moins 2 lignes antérieures de traitement systémique.2,3
Nasioudis et al. ont émis l’hypothèse que l’absence de TP53 les mutations chez les patients atteints de LGSOC et de CCOC peuvent être exploitées via l’inhibition de XPO1. Les enquêteurs ont ensuite mis en évidence des données précliniques montrant qu’il a été démontré que le traitement avec un inhibiteur de XPO diminue la viabilité et la formation de colonies dans les lignées cellulaires du cancer de l’ovaire de type sauvage TP53. Cependant, l’inhibition de la protéine dans TP53-les lignées cellulaires mutées du cancer de l’ovaire n’ont pas diminué la viabilité cellulaire. Après l’inhibition de XPO, les taux de viabilité cellulaire dans les 3 lignées mutées TP53 étaient tous d’environ 50 %, contre environ 25 % pour les 4 lignées. TP53 lignes de type sauvage.1
Nasioudis a ensuite noté qu’il a été démontré que l’inhibition de XPO conduisait à l’accumulation nucléaire de la protéine p53 de manière dose-dépendante. De plus, le traitement avec un inhibiteur de XPO1 régule positivement la voie de signalisation p53 et régule négativement les voies de signalisation MAPK et PI3K-AKT. Par la suite, l’inhibition de XPO1 active la voie de l’apoptose en aval de p53, a déclaré Nasioudis. Il a également présenté les résultats de 2 modèles organoïdes de LGSOC qui ont démontré que le traitement par sélinexor diminuait la viabilité cellulaire des deux modèles de manière dose-dépendante.
Enfin, Nasioudis a présenté les données de 3 modèles de xénogreffes dérivés de patients. WO-81 avait un LGSOC récurrent qui était de type sauvage TP53, KRAS– muté, ERa-positif et avait été exposé à une chimiothérapie antérieure. WO-166 était naïf de traitement, TP53 LGSOC primaire de type sauvage. WO-38 avait TP53 CCOC primaire de type sauvage hébergeant un ARID1A mutation.
Les résultats précliniques ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de XPO1 affichait un meilleur contrôle du volume tumoral par rapport au traitement témoin dans les 3 modèles de xénogreffes dérivés de patients. De plus, WO-38 (P. = 0,0035), WO-81 (P. = 0,019) et WO-166 (P = 0,005) ont tous affiché une augmentation statistiquement significative de la probabilité de survie par rapport aux modèles ayant reçu le traitement témoin.
« Des recherches plus approfondies sur le potentiel thérapeutique de XPO1 inhibiteur en monothérapie TP53 les LGSOC et CCOC de type sauvage sont justifiés », ont écrit Nasioudis et al en conclusion.
Les références
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1710980079
