Les facteurs qui permettent à un virus à ARN de muter et facilitent sa contagion

Les virus à ARN, qui ont de l’acide ribonucléique ou de l’ARN comme matériel génétique au lieu de l’ADN ou de l’acide désoxyribonucléique, ont des taux de mutation parmi les plus élevés de la nature. Cela leur permet de contourner le système immunitaire pour continuer à infecter et rend plus difficile la création de médicaments pour l’empêcher.

Aujourd’hui, une équipe de l’Institut de biologie intégrative des systèmes (I2SysBio), un centre commun du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC) et de l’Université de Valence (UV), en Espagne, a réalisé la première analyse de la façon dont les mutations affectent le protéome complet (groupe complet de protéines fabriquées par un organisme) d’un virus à ARN, trouvant une variabilité significative dans la tolérance aux mutations entre les différentes protéines virales. Cela facilitera le développement de médicaments réduisant la probabilité que le virus développe une résistance.

Le taux de mutation élevé des virus à ARN est dû au fait que leur réplication est contrôlée par une protéine, appelée ARN polymérase, avec une tendance à commettre des erreurs lors de la génération de nouvelles copies du génome du virus. Ces mutations présentent une distribution hétérogène, ce qui suggère que différentes protéines virales diffèrent dans leur manière de tolérer les mutations.

Pour comprendre ce phénomène, les auteurs de l’étude ont réalisé une analyse exhaustive de la manière dont les mutations des différentes protéines codées par le génome viral affectent la viabilité d’un virus à ARN humain, le coxsackievirusB3, qui provoque une grave inflammation du cœur chez l’homme.

En utilisant une technique appelée « analyse mutationnelle approfondie », dans laquelle ils produisent des populations de virus codant pour presque toutes les mutations possibles et détectent la fréquence de ces changements à l’aide des dernières techniques de séquençage génétique, les auteurs de l’étude ont pu déterminer l’effet d’un plus grand nombre de mutations. 40 000 mutations et 1 300 délétions (perte de matériel génétique) dans la viabilité du virus. « Il est nécessaire de générer des populations virales qui abritent une grande diversité et de pouvoir les séquencer avec une haute fidélité. Peu de laboratoires peuvent le faire », déclare Ron Geller, chercheur CSIC chez I2SysBio et co-auteur de l’étude.

Recréation artistique d’un virus à ARN. (Illustration : Étonnants/NCYT)

L’équipe de recherche, dirigée par Beatriz Álvarez-Rodríguez, d’I2SysBio, a découvert une variabilité significative dans la tolérance aux mutations entre différentes protéines virales. Cette variabilité est liée aux caractéristiques structurelles et fonctionnelles spécifiques de chaque protéine. Par ailleurs, les chercheurs ont observé que ces effets se maintiennent dans différents types de cellules, à l’exception de certains résidus impliqués dans l’entrée du virus dans la cellule. Ceci met en valeur l’importance des facteurs d’entrée dans le processus d’expansion virale, comme le soutiennent les chercheurs.

« Nous analysons ce qu’on appelle les « poches » [pockets, en inglés], des trous dans les protéines virales ayant des propriétés favorables pour être attaquées par de petites molécules médicamenteuses. Nous avons trouvé douze poches de ce type réparties dans différentes protéines virales », révèle Geller. « Ensuite, nous avons découvert que certaines de ces poches sont très intolérantes aux mutations, de sorte que toute mutation conduisant à une résistance aux médicaments est susceptible d’être également mortelle pour le virus, ce qui empêcherait la propagation de ces mutants. D’autres ont montré une très grande tolérance aux mutations et ne constituent donc peut-être pas de bonnes cibles pharmacologiques », argumente le chercheur du CSIC.

Il s’agit de la première analyse réalisée à ce jour sur la façon dont les mutations affectent un protéome complet d’un virus à ARN humain, permettant une comparaison directe entre différentes classes de protéines de leur tolérance aux mutations, soulignent les chercheurs. Les résultats de l’étude fournissent un ensemble de données qui permettent de mieux comprendre la biologie et l’évolution de ce type de virus, qui appartient à une famille de virus présentant un intérêt médical pour l’homme (poliovirus, rhinovirus, entérovirus A71…).

“L’un des principaux défis du développement de molécules antivirales est l’apparition de mutations permettant au virus d’échapper à ces médicaments”, explique Geller. « Les données fournies dans cette étude sur la tolérance des protéines virales aux mutations pourraient être utilisées pour identifier les régions à faible tolérance aux mutations, facilitant ainsi le développement de médicaments réduisant la probabilité que le virus développe une résistance », conclut-il.

L’étude est intitulée « La cartographie des effets mutationnels de la condition physique à travers le protéome du coxsackievirus B3 révèle des profils distincts de tolérance aux mutations. » Et cela a été publié dans la revue académique PLoS Biology. (Source : SCCI)