Les génomes de 47 personnes révèlent le “code d’instruction” humain le plus complet à ce jour

Mais, comme dans toute bonne recette, chacun a sa propre version. Car bien que nous appartenions tous à l’espèce humaine, nous sommes un condensé de diversité génétique qui amène, par exemple, les Inuits à mieux tolérer le froid ; que les membres de la tribu africaine des Bajau Laut, également appelés « nomades de la mer », peuvent rester en apnée jusqu’à 13 minutes ; ou que les Européens et les Asiatiques ont 2% de génétique néandertalienne qui les a influencés pendant la pandémie de Covid-16. Vous-même n’avez pas à voyager loin pour trouver des différences : vous êtes séparé des autres, en moyenne, par 0,4 % de votre génome, y compris vos parents les plus proches.

Toutes ces variations ont échappé au projet du génome humain. Même quand il a été achevé il y a deux ans. Le problème était que ces données reflétaient principalement les informations d’une seule personne (bien que certaines des “lacunes” aient été comblées avec l’ADN de vingt autres personnes). Aujourd’hui, une équipe internationale composée de dizaines de scientifiques de différents centres (dont le Barcelona Supercomputing Center) a réalisé l’ébauche du premier pangénome, un outil qui rassemble des données génomiques presque complètes de 47 personnes dont l’ascendance remonte à différentes populations de partout dans le monde. Les résultats et leurs premières applications viennent d’être publiés dans quatre études dans la revue ‘Nature’ (ils peuvent être consultés ici, ici, ici y ici).

“Tout le monde a un génome unique, donc l’utilisation d’une seule séquence génomique de référence pour chaque personne peut entraîner des biais”, explique Adam Phillippy, chercheur principal à la branche de génomique statistique et computationnelle au sein du programme de recherche intra-muros du NHGRI et co-auteur du étude principale. “Par exemple, prédire une maladie génétique peut ne pas fonctionner aussi bien pour quelqu’un qui n’a pas un génome aussi proche de la référence.”

A cet égard, des cas spécifiques sont déjà connus : le risque de souffrir d’un œdème de Quincke (inflammation des couches profondes de la peau), causé par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, utilisés dans les médicaments pour prévenir l’hypertension, est trois fois plus élevé chez les patients noirs que dans ceux d’une autre race. Une autre réaction aux médicaments cardiovasculaires, la toux, est également près de trois fois plus fréquente chez les patients asiatiques que chez les Caucasiens. Et chaque jour, de plus en plus de différences de ce type sont découvertes.

“En substance, nous sommes similaires à 99,9 % lorsque nous comparons n’importe quelle paire d’êtres humains. Mais si nous avons 3 milliards de paires de lettres dans notre génome (3 milliards de notre mère et 3 milliards de plus de notre père), cela représente entre 3 et 6 millions de lettres qui, au moins, sont différentes entre n’importe quel couple d’êtres humains », explique à ABC Lluis Montoliu, chercheur et directeur adjoint du Centre national de biotechnologie (CNB-CSIC) et du Centre de recherche biomédicale en réseau sur les maladies. Rare (CIBERER-ISCIII).

“Parmi ces différences se trouvera celle qui est responsable de la maladie congénitale dont nous souffrons.” Cependant, le trouver implique de savoir comparer avec des séquences non associées à la maladie et de prendre en compte toute cette variabilité individuelle. “Jusqu’à présent, on n’en tenait généralement pas compte systématiquement dans les analyses génétiques. C’est la principale nouveauté du pangénome”, souligne Montoliu.

A la recherche de l’ADN

Les échantillons pour fabriquer ces 47 premiers génomes (qui devraient être étendus à 350 d’ici 2024) ont été prélevés sur des personnes ayant participé au projet 1000 Genomes, un effort international achevé en 2015 qui cherchait à refléter la plus grande diversité génétique possible grâce à la ADN d’un millier de personnes d’ascendance diverse (bien que les plus représentées ici soient africaines et asiatiques). Cette base génétique est ouverte à tout chercheur de manière ouverte.

Grâce à cette initiative, différentes découvertes ont été faites. Par exemple, il a été découvert que chaque individu sain porte dans son génome, en moyenne, environ 150 anomalies qui provoquent l’arrêt prématuré des protéines (provoquant des maladies comme Alzheimer, Parkinson ou Huntington) et 30 autres impliquées dans l’apparition de maladies rares. L’origine unique de tous les humains actuels dans un ancêtre commun il y a entre 150 000 et 200 000 ans a également été confirmée.

Cependant, ces résultats ont été obtenus par l’analyse de certaines régions du matériel génétique. Le pangénome vous permettra désormais de poser des questions plus larges, ou même de découvrir des choses dont vous ignoriez même l’existence.

Un génome “dépliable”

Ce nouvel outil ressemble à un «livre dépliant»: les bases des génomes sont comparées les unes aux autres à leur point exact, permettant de zoomer sur des zones plus spécifiques et de voir où existent les différences.

Ainsi, ces différences peuvent être minimes, d’une seule ou de quelques « lettres » (bases) d’ADN ; ou, à l’inverse, il peut s’agir de morceaux plus gros, appelés variants structuraux, avec une différence de 50 paires de bases ou plus. Dans le cas de ces derniers, les scientifiques savent qu’ils peuvent avoir des implications importantes pour la santé. Cependant, jusqu’à présent, il n’a pas été possible d’en identifier plus de 70% car il n’existait qu’un seul génome de référence.

Le pangénome a ajouté 119 millions de nouvelles bases dont environ 90 millions sont dérivées de la variation structurelle. Ici, il a été observé que ces morceaux changeants sont très complexes et peuvent être de différents types : des inversions de séquence aux insertions, en passant par les délétions ou les répétitions en tandem (un segment de deux bases ou plus répété de nombreuses fois). Ces nouvelles bases permettront d’étudier des régions du génome pour lesquelles il n’existait auparavant aucune référence et, potentiellement, pourraient associer des variants structuraux à des maladies dans de futures études.

“Maintenant, nous pouvons cartographier davantage de variantes structurelles, nous trouvons donc des caractéristiques et des zones du génome qui n’existaient tout simplement pas auparavant”, explique Karen Miga, de l’Université de Californie à Santa Cruz, et l’un des principaux moteurs d’abord dans le génome humain complet en 2021 et maintenant dans la première ébauche du pangénome. “C’est excitant parce que cela nous permet d’examiner la régulation des gènes d’une manière unique que nous ne pouvions pas étudier auparavant, car ces zones auraient probablement été cartographiées de manière inappropriée ou simplement ignorées complètement.”

À la recherche de plus de variantes génétiques

Pourtant, les auteurs notent qu’il reste encore du travail à faire. “Depuis l’an 2000, nous avons eu une série de représentations de plus en plus précises d’un génome”, explique David Haussler, directeur scientifique de l’UCSC Institute for Genomics, qui a dirigé l’équipe UCSC sur le projet original du génome humain et donne des conseils sur le pangénome projet.

Les prochaines étapes viendront de pair avec l’élargissement de l’échantillon au-delà du projet 1000 Genomes, en introduisant l’ADN de groupes ethniques plus isolés. Et même alors, cela ne suffira pas à représenter toute la diversité génétique de notre espèce. « Peu importe la précision avec laquelle vous représentez un génome, cela ne symbolisera pas toute l’humanité. Avec cela, nous sommes à un tournant : ce n’est plus la génomique du seul génome humain standard, mais la génomique pour tous ».

Même ainsi, assure sa compagne Karen Miga : “Nous sommes, sans aucun doute, face à une ère puissante et nouvelle de la médecine.”