Les mutations dans les gènes polyvalents infligent aux dendrites un double coup dur | Spectre

Les mutations dans un gène lié à l’autisme empêchent l’extension des chaînes d’acides aminés, les éléments constitutifs des protéines, un nouveau étude suggère. Les résultats pourraient aider à expliquer pourquoi les neurones des personnes porteuses de mutations produisent moins de dendrites, des structures en forme de branche qui reçoivent des signaux d’autres cellules.

La production de protéines comporte trois étapes : l’initiation, l’élongation et la terminaison. Plusieurs formes d’autisme impliquent des problèmes au premier stade, un échec de la synthèse des protéines. Des problèmes d’élongation des protéines peuvent également y contribuer, selon de nouvelles preuves.

“Il y a probablement plus de régulation au niveau de l’élongation dans les neurones que ce que je croyais auparavant”, déclare le chercheur principal. Eric Klanndirecteur du Center for Neural Science de l’Université de New York à New York.

De multiples mutations dans EEF1A2, un facteur d’allongement spécifique aux neurones, sont associés à l’autisme, à l’épilepsie et au retard du développement neurologique. La protéine a généralement deux fonctions : transporter des molécules appelées ARN de transfert (ARNt) vers les sites de synthèse des protéines et assembler des filaments d’actine, une protéine clé du cytosquelette, en faisceaux plus grands.

Contrairement à la protéine typique, EEF1A2 muté se soude aux ARNt, selon l’étude. Le résultat est une pénurie d’ARNt, ce qui entrave la croissance des chaînes d’acides aminés. Comme un bâtiment abandonné en cours de construction, la création de protéines s’arrête sans ces molécules. Les mutations réduisent également la capacité d’EEF1A2 à regrouper l’actine.

“C’est un très bon travail qui met en lumière les mécanismes des mutations EEF1A2”, déclare Daniel Romaus-Sanjurjo, chercheur postdoctoral à l’Institut de recherche en santé de Saint-Jacques-de-Compostelle en Espagne, qui n’a pas participé à la recherche. Le gène, ajoute-t-il, est en train de devenir un « point chaud de la recherche », car la synthèse des protéines et le remodelage de l’actine jouent un rôle clé dans le développement neurologique et le cancer.

KLann et ses collègues ont conçu des neurones de souris pour exprimer deux copies d’EEF1A2, une seule copie ou aucune copie. Dans chaque lignée cellulaire, ils ont surexprimé EEF1A2 typique ou l’une des trois versions mutées de la protéine.

Les neurones hébergeant EEF1A2 muté ont développé des dendrites moins nombreuses et plus courtes avec moins de branches que les cellules témoins. Dans toutes les lignées – y compris les cellules possédant deux copies de travail du gène – la surexpression des protéines mutées a atténué la synthèse protéique. Cette découverte suggère que le dysfonctionnement neuronal est causé par les effets toxiques de la protéine mutée plutôt que par un manque d’EEF1A2. Les résultats ont été publiés le mois dernier dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

L’élongation des protéines et le regroupement de l’actine – un autre processus clé dans la formation des dendrites – ont été perturbés dans les cellules rénales abritant une protéine mutée, ont découvert les chercheurs. « Il s’agit en quelque sorte d’une action à deux volets », explique l’enquêteur de l’étude. Mohamed Mohamedun étudiant diplômé du laboratoire de Klann.

L’une ou l’autre de ces perturbations pourrait entraîner un dysfonctionnement neuronal, ajoute Romaus-Sanjurjo. Mais il n’est pas clair si les deux jouent un rôle dans l’explication de l’incidence des dendrites plus courtes et plus clairsemées.

« Il y a encore beaucoup de choses à démêler », déclare Froylan Calderón de Anda, chef du groupe de recherche sur le développement neuronal au centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf en Allemagne, qui n’a pas participé à l’étude. « Mais ils ajoutent des pièces au puzzle. C’est un joli manuscrit.

jeUn allongement altéré peut particulièrement entraver l’expression de gènes longs, qui sont plus fréquents dans les neurones que dans d’autres types de cellules, suggèrent Klann et Mohamed. Cela fait écho à un étude qui a révélé une traduction moins efficace des variantes protéiques complètes des gènes liés à l’autisme.

Et moins de protéines – combinées à des altérations du cytosquelette cellulaire – pourraient altérer la capacité des synapses à changer au fil du temps, affirment les chercheurs. En coordonnant la synthèse des protéines et le remodelage de l’actine au niveau des dendrites, EEF1A2 favorise la plasticité synaptique, comme des recherches antérieures ont révélé. Les variantes peuvent interférer avec ce processus, qui est souvent diminué dans l’autisme.

Les nouvelles découvertes indiquent que les perturbations dans la synthèse des protéines sont un « acteur majeur des troubles du développement neurologique », explique Calderón de Anda. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour « préciser ces hypothèses, mais c’est un bon point de départ, ouvrant la voie à davantage d’expériences », ajoute-t-il.

Les chercheurs utilisent actuellement CRISPR pour concevoir des mutations dans les neurones dérivés de cellules souches. En analysant les ribosomes actifs, les structures dans lesquelles se produit la synthèse des protéines, ils espèrent identifier les protéines spécifiques affectées par les mutations. “Dans notre prochain article, nous aurons beaucoup plus de réponses”, déclare Klann.

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