Les Néandertaliens souffraient-ils déjà de stéatose hépatique ?

Un peu de graisse, c’est bien. Si le foie, en tant qu’organe central du métabolisme des glucides et des graisses, doit stocker plus de graisses qu’il ne peut en décomposer, on parle de stéatose hépatique. 30 pour cent de la population moderne est touchée par ce qu’on appelle la stéatose. “Et à mesure que le nombre de personnes en surpoids augmente, le nombre de nos patients augmente également”, prévient le Prof. Andreas Geier, chef du service d’hépatologie à l’hôpital universitaire de Würzburg (UKW). Une personne sur cinq atteinte d’une stéatose hépatique développe une hépatite hépatique grasse. L’inflammation peut entraîner de graves cicatrices – fibrose et cirrhose – ainsi qu’un cancer. Mais non seulement des facteurs environnementaux tels que la suralimentation et le manque d’exercice, mais aussi des prédispositions génétiques peuvent provoquer une stéatose hépatique.

Analyse de l’ADN de 10 000 humains anciens et modernes

La variante commune rs738409 du gène PNPLA3 joue un rôle bien connu et pertinent dans le développement de la stéatose hépatique. Alors que la variante est rare dans les pays africains – au Kenya, la fréquence est de 8 pour cent – en Mésoamérique, environ 70 pour cent portent l’allèle à risque, le Pérou étant en tête avec 72 pour cent. Comment se produit cette présence mondiale étonnamment hétérogène de l’allèle risque ? Quelle est l’origine de la variante PNPLA3 rs738409 ? Ces questions préoccupent depuis longtemps Andreas Geier, qui s’intéresse à l’anthropologie. Il a contacté le Prof. Dr. Svante Pääbo de l’Institut Max Planck d’anthropologie évolutive de Leipzig (MPI-EVA), qui a reçu le prix Nobel en 2022 pour le séquençage du génome de Néandertal. Pääbo a établi des contacts avec le département d’archéogénétique, dont le directeur, le Prof. Dr. Johannes Krause, la première preuve génétique d’un humain de Denisovan a été obtenue. Les Dénisoviens vivaient il y a environ 40 000 ans dans les montagnes sibériennes de l’Altaï et sont considérés comme la troisième population du genre Homo aux côtés de l’Homo sapiens et des Néandertaliens.

En collaboration avec Stephan Schiffels, chef du groupe de travail sur la génétique des populations au MPI-EVA, le Prof. Marcin Krawczyk de l’UKS et son doctorant Jonas Trost Andreas Geier ont analysé l’ADN de plus de 10 000 personnes archaïques et modernes du monde entier. Ceux-ci incluent les 21 génomes néandertaliens disponibles et deux génomes dénisoviens, ainsi que le seul hybride au monde, l’enfant préhistorique avec une mère néandertalienne et un père dénisovien.

Les primates sont porteurs du type sauvage, les premiers humains portent un allèle à risque à 100 %

“Étonnamment, tous les humains archaïques qui vivaient il y a entre 40 000 et 65 000 ans portaient exclusivement l’allèle de risque, ce qui suggère que l’allèle variante était fixé chez leurs ancêtres communs”, explique Andreas Geier, remontant encore plus loin dans l’arbre généalogique humain. “Lors de l’analyse de la séquence génomique de référence des primates, il est devenu clair que les grands singes, de l’orang-outan au gorille en passant par le chimpanzé et le bonobo, portent une variante génétique originale et moins risquée, ce qu’on appelle le type sauvage.”

Le stockage des graisses assurait autrefois la survie

Les scientifiques en concluent que la principale variante du gène PNPLA3 du foie gras doit avoir émergé avant la division de l’arbre généalogique humain, il y a plus de 700 000 ans. Mais pourquoi? Enfin, ce variant a des effets défavorables sur la santé humaine. Une hypothèse est que ces variantes génétiques et d’autres impliquées dans le métabolisme ont évolué au cours de la période paléolithique pour assurer la survie. “En particulier, la capacité de stocker de la graisse a probablement été un avantage pendant la majeure partie de l’histoire de l’humanité, alors qu’elle constitue un inconvénient dans les conditions de vie actuelles”, explique Andreas Geier, en utilisant à titre de comparaison l’habitus des oies, qui développent rapidement une stéatose hépatique. les vols longue distance mangent afin d’avoir suffisamment d’énergie à bord.

PNPLA3 prend-il en charge la thermogenèse ?

PNPLA3 est également exprimé dans la rétine. Ici, il est impliqué dans le métabolisme de la vitamine A, qui influence la vision au crépuscule – peut-être un aspect important lors de la chasse. On le trouve également dans les tissus adipeux bruns. “Notre observation pourrait souligner l’avantage du stockage des graisses dans les climats froids et en particulier pour les Néandertaliens dans des conditions de période glaciaire”, spécule Geier. Cette hypothèse est étayée par le fait que la variante PNPLA3 est répandue chez 89,3 % de la population iakoute dans la région la plus froide du nord-est de la Russie. Selon Geier, des recherches plus approfondies sur la fonction du PNPLA3 dans la production de chaleur en dehors du foie seraient passionnantes.

Aucun signal significatif pour la sélection négative naturelle

La question de la sélection naturelle est également intéressante. Les fréquences alléliques dans le monde ont peu changé au cours des 15 000 dernières années. Il n’existe aucune preuve significative de sélection génétique dans l’ensemble de données archéogénétiques. Cela ne contredit-il pas l’hypothèse de la sélection naturelle au Paléolithique ? Stephan Schiffels recommande la prudence : “Bien que notre analyse à l’échelle du génome n’ait trouvé aucun signe significatif de sélection naturelle au cours des 10 000 dernières années, il reste possible que la sélection ait été active à des périodes plus anciennes que celles que nous pouvons analyser statistiquement aujourd’hui”. Compte tenu de la durée de vie limitée des humains archaïques, il n’est pas surprenant qu’aucun signal de sélection négative n’ait pu être trouvé, car cette variante ne développe probablement ses effets néfastes que plus tard à l’âge adulte et est donc moins susceptible d’influencer la dynamique de reproduction.

Avons-nous hérité du gène du foie gras des Néandertaliens ?

Selon Andreas Geier, la question la plus évidente qui découle de l’étude est de savoir si nous, les humains, avons hérité de la variante PNPLA3 rs738409 des Néandertaliens, et elle n’est pas totalement infondée. La variante génétique SLC16A11, qui conduit entre autres au diabète sucré, a été transmise des Néandertaliens aux humains modernes, mais pas à tout le monde. Homo neanderthalensis vivait déjà en Europe lorsque Homo sapiens est arrivé d’Afrique et que des échanges de gènes ont eu lieu. SLC16A11 n’est pas trouvé en Afrique, mais des variantes de PNPLA3 le sont. Et cela va à l’encontre du transfert de gènes par les Néandertaliens. “Même s’il aurait pu y contribuer”, ajoute Stephan Schiffels. “En fait, nos analyses ultérieures montrent qu’un allèle variant PNPLA3 actuel sur 1 000 pourrait provenir du génome de Néandertal.”

Le gène PNPLA3 est responsable de la production d’une enzyme appelée protéine 3 contenant le domaine phospholipase de type patatine (PNPLA3). L’enzyme est impliquée dans les processus qui régulent le stockage et la libération des graisses. Des mutations ou variantes génétiques du gène PNPLA3 peuvent influencer l’activité de cette enzyme et ainsi altérer le métabolisme des lipides dans le foie. Un certain polymorphisme génétique avec le marqueur de référence rs738409 dans le gène PNPLA3 est associé à un risque accru de stéatose hépatique. Ces variations peuvent amener le foie à stocker plus de graisse et à la décomposer moins efficacement, entraînant une accumulation de graisse dans le foie et augmentant le risque de maladie du foie.