Les obstacles à l’immunothérapie du cancer : cinq circonstances qui font trébucher les traitements les plus prometteurs | Santé et bien-être

Il existe une arme oncologique qui, au cours de la dernière décennie, a ébranlé le jeu contre le cancer : c’est l’immunothérapie, une approche thérapeutique qui consiste à stimuler le système immunitaire du patient afin qu’il puisse mieux combattre les cellules malignes. Ces traitements ont remporté des victoires impensables, renversant même le pronostic dévastateur de certaines tumeurs, et bien qu’ils soient de plus en plus prometteurs, ils ne constituent pas des recettes infaillibles. Par exemple, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui sont un type d’immunothérapie qui lève les freins que la tumeur impose au système immunitaire pour l’empêcher de le tuer, ont déjà sauvé des milliers de vies, mais ils atteignent à peine 25 ou 30 % des patients. : non valable pour tous les patients ni pour toutes les tumeurs. Cela signifie que le cancer continue de poser des obstacles que même ces nouveaux médicaments ne peuvent surmonter.

La communauté scientifique tente de comprendre pourquoi ces thérapies, capables d’annihiler les tumeurs agressives chez certains patients, effacent à peine les cellules malignes chez d’autres cas. Et dans ce sens, un groupe de chercheurs de l’Institut de Recherche Biomédicale (IRB) de Barcelone a décrit, dans un article publié ce jeudi dans le magazine Génétique de la natureles principales caractéristiques cliniques et tumorales qui déclenchent ces inhibiteurs de points de contrôle : le nombre de mutations, un environnement tumoral particulier ou le fait d’avoir subi d’autres traitements antérieurs influencent la réponse à ce type d’immunothérapie et la survie finale des patients.

Bien que des recherches antérieures aient déjà mis en évidence divers signaux moléculaires (biomarqueurs) susceptibles d’aider à prédire la réponse à l’immunothérapie, la nouvelle étude, à laquelle ont également participé des chercheurs de l’Institut d’oncologie de la Vall d’Hebron (VHIO), visait à identifier exactement quels aspects de la tumeur étaient déterminants dans la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle. « On ne sait actuellement pas exactement combien de facteurs de réponse latents [a este tipo de inmunoterapia] et la survie existent, quels aspects de la tumeur, de son microenvironnement ou de l’hôte qu’ils représentent et s’ils sont universellement pertinents dans différents types de tumeurs », ont déclaré les auteurs au début de l’article.

Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont analysé les données génomiques et cliniques d’une cohorte de 479 patients présentant des métastases et ont découvert cinq caractéristiques clés qu’ils ont ensuite validées sur six cohortes indépendantes de près de 1 500 patients. « Nous voulions faire une analyse des rayures, en examinant tout et en donnant à chacun une chance de voir ce qui est important et ce qui ne l’est pas pour mieux prédire la réponse au traitement. Il existe tellement d’études partielles et disparates que certaines choses qui avaient été identifiées [como potenciales biomarcadores] Nous voyons qu’ils finissent par se rejoindre sous le même aspect », explique Núria López-Bigas, chercheuse ICREA à l’IRB et auteur de l’étude.

La recherche conclut que l’une des caractéristiques qui influencent la réponse à ce type d’immunothérapie est la charge mutationnelle de la tumeur : plus il y a de mutations dans les gènes des cellules cancéreuses, meilleure est la réponse à ces médicaments. Et cela s’explique par le fait qu’un cancer comportant de nombreuses mutations a tendance à générer davantage de néoantigènes, qui sont comme des sortes de marques moléculaires sur les cellules malignes qui aident le système immunitaire à les identifier et à les éliminer. Plus la tumeur contient de néoantigènes, plus il sera facile pour l’armée défensive de l’organisme de détecter ces cellules anormales et de les détruire.

Les auteurs ont également constaté que le fait d’avoir reçu des traitements antérieurs est associé à une pire réponse des patients à ce type d’immunothérapie. Les scientifiques pensent que cela pourrait être dû à une détérioration de l’état de base du patient, qui a déjà subi d’autres traitements qui ont affaibli son système défensif et qui est confronté à l’immunothérapie dans des conditions pires. Une autre hypothèse qu’ils proposent est l’agressivité de la tumeur elle-même : si le patient a subi d’autres traitements et que ceux-ci n’ont pas fonctionné, cela peut indiquer que la tumeur, en raison de sa complexité et de sa violence naturelle, a réussi à échapper à ces premières lignes de traitement. et est plus complexe à traiter.

Une autre caractéristique clé est l’infiltration efficace des lymphocytes T dans la tumeur. Que ce type de cellules du système immunitaire parviennent à pénétrer de manière fiable et en nombre considérable dans l’environnement tumoral est essentiel pour que les patients répondent à ce type d’immunothérapie. “Il s’agit d’un domaine de recherche très actif : s’il n’y a pas de lymphocytes T ou si ceux qui existent sont inefficaces ou épuisés, l’immunothérapie ne fonctionne pas”, explique López-Bigas.

Les chercheurs ont également confirmé que l’activité du microenvironnement tumoral, c’est-à-dire l’ensemble de l’environnement qui entoure et nourrit les cellules tumorales, joue également un rôle important dans la réponse à l’immunothérapie. Plus précisément, l’activité de certaines protéines, le facteur de croissance TGF-β, est liée au comportement de certaines cellules dans ce microenvironnement : une activité élevée de TGF-β peut supprimer la réponse immunitaire, entraînant une pire survie des patients après immunothérapie.

La cinquième caractéristique essentielle de la réponse à l’immunothérapie est le potentiel prolifératif de la tumeur : plus la capacité de croissance est grande, plus la tumeur est généralement agressive et plus la survie après traitement est mauvaise. López-Bigas précise également qu’il s’agit d’un aspect important non seulement pour la réponse à l’immunothérapie, mais aussi pour d’autres traitements.

Améliorer la médecine personnalisée

Les auteurs assurent qu’aucun facteur autre que ces cinq rapportés n’était associé à la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle ou à la survie après ce traitement. « Pratiquement toutes les caractéristiques significatives sont regroupées au sein d’une seule d’entre elles », insistent-ils dans l’article. Cependant, ils n’excluent pas qu’il puisse y avoir d’autres aspects clés qui interviennent dans la réponse à cette immunothérapie et qui n’ont pas encore été identifiés : « Certaines caractéristiques pertinentes peuvent encore être inférieures à la puissance statistique de la cohorte. » [estudiada] ou semblent significativement associés à la réponse ou à la survie dans un seul type de tumeur », admettent-ils.

Quoi qu’il en soit, les cinq facteurs sont indépendants les uns des autres, souligne López-Bigas et l’importance de chacun d’eux change en fonction du type de tumeur. Par exemple, dans le poumon, la charge mutationnelle est plus déterminante ; Dans le mélanome, cependant, le plus important est l’infiltration efficace des lymphocytes T dans la tumeur.

Josep Tabernero, directeur du VHIO et également signataire de cette recherche, souligne que les cinq facteurs décrits « sont prédictifs de l’efficacité de tous les types de tumeurs examinés » et défend que cette recherche représente un pas en avant « vers essayez de comprendre pourquoi “seulement 25 ou 30 % des patients traités répondent à l’immunothérapie”.

La chercheuse de l’IRB, pour sa part, assure que ses découvertes serviront de cadre pour améliorer la médecine personnalisée et mieux affiner quels patients bénéficieront le plus de ce type de traitement. Dans des contextes de recherche, en effet, il est déjà possible de mesurer les cinq caractéristiques clés et, même s’il n’existe pas encore d’outils cliniquement approuvés pour analyser en routine tous ces aspects fondamentaux, il est possible de penser qu’il sera possible de « développer et cliniquement valider un prédicteur qui prend en compte tous ces facteurs », prédit le scientifique de l’IRB.

Martín Lázaro, oncologue au CHU de Vigo, souligne également que cette recherche, à laquelle il n’a pas participé, « apporte des connaissances » pour apprendre à mieux sélectionner les patients qui répondront le mieux. Le médecin rappelle qu’ils disposent désormais de peu de biomarqueurs – comme la surexpression de la protéine PD-L1 ou les altérations des protéines de réparation de l’ADN – pour prédire la réponse à l’immunothérapie et qu’ils ont besoin de plus d’outils pour mieux affiner les traitements : « L’idéal serait que, dans à l’avenir, ces facteurs seraient intégrés à la stratification des patients et nous pourrions confirmer ces résultats dans des études prospectives.

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