QUAND on pense à l’œstrogène, il est naturel de penser immédiatement qu’il s’agit d’une hormone ovarienne féminine centrale au système reproducteur féminin et aux caractéristiques sexuelles secondaires. L’œstrogène, cependant, est également un neurostéroïde qui est fabriqué localement dans le système nerveux central par des cellules telles que les neurones et la glie. Plus loin, les preuves suggèrent qu’il y a peu ou pas de différences entre les sexes dans la capacité du cerveau à produire ses propres œstrogènes. Bien que le corps produise trois types d’œstrogènes (œstrone, œstradiol et œstriol), l’œstradiol est le plus répandu et, par conséquent, le mot œstrogène est souvent utilisé pour désigner spécifiquement l’œstradiol.
Au niveau cellulaire, les œstrogènes se lient aux récepteurs des œstrogènes. Ces complexes œstrogènes-récepteurs d’œstrogènes entraînent des modifications cellulaires via la modification de la transcription de l’ADN ou le recrutement de voies de signalisation en aval et de protéines secondes messagères (généralement des protéines kinases). Surtout, comme nous en discutons dans notre récente revue (publié le bioRxiv et encore à évaluer par les pairs), ces changements cellulaires incluent le recrutement de molécules et de voies neuroprotectrices connues, telles que le facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1), et l’atténuation des réponses pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-17 (IL- 17).
Les effets cellulaires de l’œstrogène suggèrent qu’il peut être exploité comme une stratégie thérapeutique viable pour les maladies neurodégénératives. Études précliniques (ici, ici et ici) en culture cellulaire, des souris et des rats montrent que l’œstrogène protège contre une myriade de maladies neurodégénératives, notamment la démence, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie de Parkinson.
Notre revue de prépublication a évalué 57 articles de recherche précliniques sur les œstrogènes et la neuroprotection dans des modèles précliniques et a conclu qu’il existe des preuves significatives que les œstrogènes peuvent protéger contre les effets des lésions de la moelle épinière. Les œstrogènes semblent limiter la taille des lésions, l’inflammation post-traumatique et la mort cellulaire, et peuvent améliorer la récupération fonctionnelle. Malgré les preuves précliniques substantielles que l’œstrogène est un traitement viable pour les lésions de la moelle épinière, il n’y a pas eu d’essais cliniques jusqu’à présent. Dans d’autres conditions neurodégénératives, cependant, les essais cliniques d’œstrogénothérapie ont montré des effets prometteurs. Cela comprend l’amélioration des symptômes cognitifs de la démence comme la maladie d’Alzheimer (ici, ici et ici) et, dans le Essai d’œstrogène pour les femmes contre l’AVC (WEST)atténuant le déclin cognitif chez les femmes après un AVC.
Bien que l’œstrogène soit neuroprotecteur, le traitement par œstrogène n’est pas sans risque. Les thérapies à base d’œstrogènes sont bien documentées pour augmenter le risque de cancer du sein et de l’endomètre et, comme le montre le grand essai de la Women’s Health Initiative, d’accident vasculaire cérébral (ici, ici et ici). Chez les hommes, les thérapies à base d’œstrogènes sont cliniquement connues pour entraîner un risque accru de féminisation. Une solution consiste à utiliser des œstrogènes à court terme. En ce qui concerne les lésions de la moelle épinière, les preuves suggèrent que même une à deux doses d’œstrogènes conféraient des bienfaits neuroprotecteurs. L’autre solution consiste à se tourner vers la classe de médicaments connus sous le nom de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM).
Les SERM sont des analogues d’œstrogènes uniques qui agissent comme agonistes ou antagonistes des œstrogènes selon le type de tissu et la distribution relative des récepteurs d’œstrogènes. Plusieurs SERM ont déjà été approuvés pour une utilisation par la Therapeutic Goods Association (TGA). Il s’agit notamment du tamoxifène SERM de première génération (nom commercial Nolvadex / Nolvadex-D, AstraZeneca) en 1998, du raloxifène SERM de deuxième génération (EVISTA, Eli Lilly) en 1999 et, plus récemment, du bazédoxifène SERM de troisième génération (Duavive, Pfizer) en 2016. Les indications cliniques de ces SERM comprennent les cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs et invasifs, l’ostéoporose chez les femmes ménopausées et les symptômes vasomoteurs de la ménopause.
Des trois SERM, le tamoxifène a été le plus étudié en ce qui concerne la neuroprotection. Le tamoxifène peut facilement traverser à la fois la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-médullaire. De plus, le tamoxifène et ses métabolites actifs ont une sélectivité 100 à 1000 fois plus élevée pour les récepteurs des œstrogènes que les œstrogènes, ce qui suggère qu’il s’agit d’une stratégie thérapeutique viable à base d’œstrogènes. Notre avis ont trouvé des preuves que, comme les œstrogènes, le tamoxifène était neuroprotecteur contre les effets des lésions de la moelle épinière dans des modèles précliniques et était capable d’améliorer les résultats fonctionnels, y compris la locomotion et l’équilibre.
Encore une fois, malgré des preuves précliniques substantielles que le tamoxifène est un traitement viable pour les lésions de la moelle épinière, il n’y a pas eu d’essais cliniques à ce jour.
En ce qui concerne d’autres maladies neurodégénératives, il a été démontré que le tamoxifène réduire l’impact d’un défi cholinergique sur la mémoire chez certaines femmes à haut risque de développer la maladie d’Alzheimer. Il a également montré effets positifs chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (ALS). Les personnes atteintes de SLA présentent une dégénérescence continue des motoneurones de la moelle épinière. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace ou très peu efficace pour la SLA, et les essais de phase 2 sur le tamoxifène ont prolongé de manière significative la survie des patients. Les troubles neurodégénératifs sont caractérisés par de nombreux mécanismes moléculaires et cellulaires communs, tels que la neuroinflammation. Étant donné que le tamoxifène a conféré un bénéfice clinique à ces patients, il peut également améliorer les résultats chez les personnes atteintes de lésions de la moelle épinière.
Bien que le tamoxifène et les autres SERM aient un rapport bénéfice/risque plus élevé que les œstrogènes et ne soient pas associés à un risque accru de cancers et de féminisation, il existe un certain risque d’effets secondaires. Comme les œstrogènes, l’utilisation chronique (des années) de tamoxifène peut augmenter le risque d’AVC (ici et ici). En tant que tel, il peut être également avantageux d’utiliser le tamoxifène à court terme pour éviter les risques associés à une utilisation chronique. En ligne avec cette, notre avis ont trouvé des preuves que dans des modèles précliniques de rat et de souris, même une seule dose de tamoxifène peut améliorer les résultats des lésions de la moelle épinière, telles que la locomotion, et recruter des molécules neuroprotectrices.
À la lumière des preuves croissantes, à la fois précliniques et, dans certains cas, cliniques, que les œstrogènes sont neuroprotecteurs, d’autres essais cliniques sont nécessaires. Il s’agit d’une prochaine étape importante pour déterminer la viabilité des œstrogènes et des SERM en tant qu’interventions thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives. De toute évidence, nous devons identifier un schéma posologique idéal qui équilibre les avantages neuroprotecteurs et le risque d’effets secondaires.
Le Dr Caitlin Finney est chercheur postdoctoral et neuroscientifique au Westmead Institute for Medical Research et à l’Université de Sydney.
Le Dr Artur Shvetcov est chercheur postdoctoral et bioinformaticien au Black Dog Institute.
Le professeur David Brown est immunologiste clinique et immunopathologiste. Il est directeur de NSW Health Pathology-ICPMR et codirecteur du Center for Immunology and Allergy Research du Westmead Institute for Medical Research.
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