Les points chauds de l’inflammation dans la SEP débordent pour endommager la matière grise

La recherche, publiée aujourd’hui sous la forme d’une prépublication révisée dans eVie, est décrite par les éditeurs comme une étude importante qui fait progresser notre compréhension des mécanismes des lésions cérébrales dans cette maladie auto-immune. Cela implique l’utilisation de nouvelles méthodes pour fournir ce qu’ils disent être une preuve convaincante d’un gradient de gènes immunitaires et de marqueurs inflammatoires des méninges au tissu cérébral adjacent chez la souris.

L’inflammation des méninges se retrouve dans tous les types de SEP. Il existe de plus en plus de preuves suggérant que cette inflammation joue un rôle central dans la progression de la maladie, y compris la perte du revêtement protecteur sur les nerfs (démyélinisation), la perte de nouveaux germes nerveux (neurites) et une diminution du volume de matière grise.

“Les lésions de la matière grise sont liées à des symptômes invalidants de la SEP tels que le dysfonctionnement cognitif et la dépression”, explique Sachin Gadani, chercheur en neuroimmunologie à la Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, États-Unis, et co-premier auteur de l’étude aux côtés de Samitra Singh, postdoctorale Chercheur à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. “L’inflammation méningée semble être un moteur essentiel de la pathologie de la substance grise corticale, mais les tentatives de caractériser le mécanisme de manière impartiale ont été limitées par l’absence de données spatialement résolues, c’est-à-dire d’informations critiques sur la relation anatomique entre l’inflammation méningée et le tissu cérébral sous-jacent. Nous avons entrepris de déterminer les schémas d’activité des gènes dans les méninges et la matière grise environnante, tout en préservant le contexte de la position de ces cellules dans le cerveau.

Gadani, Singh et ses collègues ont utilisé une approche appelée transcriptomique spatiale, dans laquelle le modèle d’activité génique dans un tissu est mesuré et les informations sont ensuite reconstituées pour montrer le modèle d’activité génique à l’emplacement d’origine. Ils ont commencé par mesurer l’activité des gènes dans les méninges enflammées dans un modèle murin de SEP contre les méninges chez des souris saines, puis ont comparé cela à l’expression des gènes dans la matière grise environnante chez les deux groupes de souris.

Comme l’équipe s’y attendait, ils ont trouvé une expression accrue (régulation à la hausse) des gènes liés aux cellules et aux voies immunitaires, l’infiltration des cellules immunitaires et l’activation de cellules immunitaires spécifiques au cerveau appelées microglies. Pour mieux comprendre la proximité de cette activité génique avec la région méningée, ils ont analysé les modèles d’activité génique le long d’un chemin allant des méninges au thalamus. Tous les groupes de gènes ont diminué d’activité avec l’augmentation de la distance de la région méningée enflammée. Cependant, certains gènes ont montré un déclin plus progressif, en particulier ceux impliqués dans les processus immunitaires tels que le traitement et la présentation des antigènes. Cela suggère qu’une certaine régulation à la hausse des gènes pro-inflammatoires s’est propagée de la région méningée du cerveau à la matière grise.

“C’est la première fois qu’une étude caractérise un modèle murin d’inflammation méningée et de lésion de la matière grise à l’aide de la transcriptomique spatiale”, déclare le co-premier auteur Samitra Singh. “Nous avons fourni un ensemble de données accessible au public à partir de notre travail que nous espérons que d’autres pourront utiliser dans de futures recherches.”

Une limitation de cette étude est que la résolution spatiale peut ne pas être suffisante pour distinguer avec certitude les méninges et la matière grise environnante. De plus, bien que les auteurs aient utilisé un modèle de souris qui représente de nombreuses caractéristiques pathologiques de la SEP, il ne représente pas entièrement la maladie humaine et l’analyse ne prend pas en compte les différents moments du développement de la SEP. Malgré cela, les auteurs affirment que leurs découvertes pourraient ouvrir la voie à de futures études utilisant des échantillons humains.

“Nos découvertes ont révélé plusieurs voies candidates dans le développement des lésions de la matière grise. Les travaux futurs devraient se concentrer sur la transcriptomique spatiale dans des échantillons humains qui, grâce aux progrès de la technologie, devient désormais plus réalisable”, conclut l’auteur principal Pavan Bhargava, professeur agrégé de Neurologie à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins.