Les points faibles de la protéine responsable d’un cancer sur 10 dévoilés | Science

Un homme sur deux et près d’une femme sur trois ils auront un cancer durant toute sa vie. Dans au moins un cas sur 10, la tumeur sera due à des mutations du gène KRASdécouvert en 1982, mais si diablement complexe que la communauté scientifique tente depuis quatre décennies d’en dévoiler le talon d’Achille. Les modifications dans KRAS sont derrière presque 90% des cas de cancer du pancréas, 40 % des cas de cancer du côlon et 35 % des cas de cancer du poumon. Une équipe du Centre de Régulation Génomique de Barcelone a finalement réussi à dresser une carte complète de ses faiblesses. Sa bande-annonce est publiée ce lundi dans le magazine Naturevitrine du meilleur de la science mondiale.

Les gènes sont simplement des fragments d’ADN contenant les instructions nécessaires à la fabrication d’une protéine. Le Gén KRAS C’est le manuel de génération de la protéine KRAS, une sorte d’interrupteur qui provoque la division cellulaire. L’activation incontrôlée de KRAS provoque la folie des cellules, leur multiplication et la génération de cancers. Pendant des décennies, cette protéine a été considérée comme une cible impossible à traiter avec des médicaments. Cependant, en 2021, la société pharmaceutique américaine Amgen a obtenu l’autorisation du sotorasiv, un médicament efficace contre le cancer du poumon chez les personnes présentant une mutation spécifique du gène KRAS, associée aux dommages causés par le tabagisme. Le biochimiste Ray Deshaiesvice-président de la science chez Amgen, l’a résumé franchement l’année dernière : «[El retraso de casi cuatro décadas] Ce n’est pas parce que nous ne savions pas ce que nous voulions faire, c’est-à-dire inhiber KRAS, mais parce que nous ne savions pas comment le faire », a-t-il reconnu.

La clé du progrès est l’allostérisme, un phénomène considéré comme « le deuxième secret de la vie », selon les mots de son découvreur, le biologiste français. Jacques Monod, qui a remporté pour cela le prix Nobel de médecine en 1965. L’ADN serait le premier secret. Monod s’est rendu compte que les protéines possédaient des sortes de boutons cachés qui modifiaient leur fonction. Trouver ces ressorts n’est pas facile. La molécule d’eau, par exemple, ne possède que deux atomes d’hydrogène et un atome d’oxygène (H₂O). La protéine KRAS, quant à elle, possède 939 atomes de carbone, 1 516 atomes d’hydrogène, 260 d’azote, 291 d’oxygène et 10 de soufre (C₉₃₉H₁₅₁₆N₂₆₀O₂₉₁S₁₀). C’est un géant chimique imprenable depuis des décennies.

Les auteurs de la nouvelle étude recourent à une comparaison classique. La protéine KRAS, expliquent-ils, est comme l’Étoile de la Mort, la station spatiale invincible de la saga cinématographique. Guerres des étoiles. “La protéine est assez sphérique et possède très peu de sites que l’on peut imaginer comme points de liaison pour un médicament”, explique le bioinformaticien sud-africain. André Faure, qui travaille à l’institution de Barcelone. « Il se considérait comme impénétrable », souligne son collègue. Albert Escobédo. Dans le film La guerre des galaxies, les gentils ont réussi à obtenir un plan de l’Étoile de la Mort et le héros Luke Skywalker a réussi à tirer un tir précis dans le seul point faible. L’équipe du Centre de régulation génomique a maintenant obtenu le plan complet de KRAS.

Les chercheurs ont utilisé une nouvelle technique pour analyser l’effet de 26 000 mutations sur la structure des protéines, au lieu de dizaines comme c’était l’habitude avec les outils précédents. Leurs résultats confirment un point faible déjà connu, celui utilisé par le sotorasib mais aussi par dosegrasib, un autre médicament approuvé il y a un an contre le cancer du poumon. Ce sont les deux seuls médicaments autorisés qui inhibent la protéine KRAS. La nouvelle carte révèle également un autre talon d’Achille inconnu : la cavité dite 3. « Jusqu’à présent, on ne savait pas que ce site avait un effet allostérique et, par conséquent, les sociétés pharmaceutiques n’y avaient pas prêté attention », souligne Escobedo.

C’est la première fois qu’il est possible de créer une carte complète des points faibles – ou allostériques – d’une protéine, selon les auteurs, dirigés par le biologiste britannique. Ben Lehner et son collègue chinois Chenchun Weng. Les chercheurs soulignent qu’il existe des milliers de protéines associées à des centaines de maladies humaines, mais que très peu ont été contrôlées par des médicaments. “La plupart des protéines n’ont pas de sites allostériques connus”, déplorent les quatre scientifiques. Lehner et Faure, avec leurs collègues Júlia Domingo et Pablo Baeza, ont lancé le 30 novembre ALLAH, une entreprise liée au Centre de Régulation Génomique de Barcelone qui concevra de nouveaux médicaments dirigés vers les sites allostériques contre le cancer et d’autres maladies. Comme dans La guerre des galaxies, les scientifiques ont déjà un avion et un point faible. Maintenant, ils doivent fabriquer une torpille.

Le biochimiste Mariano Barbacide était l’un des principaux chercheurs impliqués il y a plus de quatre décennies dans la découverte de KRAS, le premier gène humain lié au cancer. Le chercheur se souvient qu’il a fallu trois décennies pour que Kevan Shokat, un chimiste d’origine iranienne qui a travaillé à l’Université de Californie à San Francisco, a découvert en 2013 « une petite lacune » dans la protéine KRAS qui a permis le développement des premiers inhibiteurs sélectifs, le sotorasib et l’adagrasib. « Depuis, toute une série d’inhibiteurs ont été synthétisés contre les différentes formes mutées de KRAS. Malheureusement, l’activité thérapeutique de ces molécules n’a pas été aussi efficace que prévu », explique Barbacid, du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO), à Madrid.

Le co-découvreur du gène KRAS souligne que l’équipe d’oncologues Luis Paz-Arèsde l’hôpital Madrid 12 de Octubre, a montré en février que la survie des patients atteints d’un cancer du poumon traités par sotorasib c’est pareil à celui obtenu avec la chimiothérapie classique, mais avec moins de toxicité et une meilleure qualité de vie. « La réponse thérapeutique pour les tumeurs pancréatiques, du moins pour le moment, est encore plus limitée. Par conséquent, même si la disponibilité de ces médicaments représente une étape très importante en oncologie moléculaire après 40 ans d’efforts, c’est aussi un bain d’humilité qui nous dit que nous devrons continuer la recherche pour obtenir des inhibiteurs plus nombreux et de meilleure qualité”, ajoute Barbacid. . , qui n’a pas participé à la nouvelle étude.

Le chercheur du CNIO a publié en mars que l’élimination du gène KRAS chez les souris génétiquement modifiées entraînait la disparition complète de leurs tumeurs. « En gardant à l’esprit que les résultats expérimentaux ne sont pas toujours reproduits en milieu clinique, il est très possible que les inhibiteurs de KRAS significativement plus puissants que les actuels puissent avoir des effets similaires chez les patients. Des études comme celle publiée aujourd’hui par ce groupe de chercheurs en Nature Cela ouvre une feuille de route très importante et pleine d’espoir pour atteindre cet objectif », applaudit Barbacid.

Vous pouvez suivre MATÉRIEL dans Facebook, X e Instagramcliquez ici pour recevoir notre newsletter hebdomadaire.