Les médicaments réducteurs d’acide du groupe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des médicaments les plus vendus qui empêchent et atténuent les problèmes d’estomac. Les IPP sont activés dans les cellules productrices d’acide de l’estomac, où elles bloquent la production d’acide. Les chercheurs de l’Allemand Cancer Research Center (DKFZ) ont fait la découverte surprenante que les protéines de transport en zinc, qui se trouvent dans toutes les cellules, peuvent également activer les IPP – sans la présence d’acide gastrique. Le résultat pourrait être une clé pour comprendre les effets secondaires des IPP.
L’acide gastrique excessif peut provoquer non seulement des brûlures d’estomac, mais aussi des plaintes chroniques telles que la gastrite ou même un ulcère d’estomac. Les médecins prescrivent généralement un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pour le traitement. Les exemples incluent les médicaments pantoprazole, l’oméprazole et le rabéprazole. Les IPP se lient et bloquent une enzyme dans les cellules pariétales gastriques connues sous le nom de pompe à protons, réduisant efficacement la production d’acide gastrique.
Les IPP sont des promédicaments, ce qui signifie qu’ils sont considérés comme des précurseurs inactifs. Leur activation à la substance active réelle est déclenchée par des protons. La présence de nombreux protons est la marque de marque d’un acide. La pompe à protons dans la paroi intestinale fournit les protons pour acidifier le liquide gastrique. Puisqu’il existe une concentration particulièrement élevée de protons à proximité immédiate de la pompe de protons, les IPP sont activés localement. L’activation dépendante des protons garantit que les IPP attaquent et paralysent presque exclusivement la pompe à protons, au moins selon la doctrine actuelle.
Même si l’utilisation à court terme des IPP est généralement très bien tolérée et considérée comme inoffensive, l’utilisation à long terme pose des risques pour la santé. Des études ont suggéré la possibilité d’une augmentation du risque de crises cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux, de démence et de sensibilité aux infections. Cela soulève la question de savoir si les IPP sont également activés à l’extérieur de l’estomac et influencent d’autres protéines, c’est-à-dire indépendamment d’un environnement à forte concentration de protons.
Une équipe de chercheurs dirigée par le biochimiste Tobias Dick et le chimiste Aubry Miller, tous deux au DKFZ, ont examiné cette question. Ils ont utilisé une méthode connue sous le nom de Click Chemistry, une stratégie pour étiqueter des molécules qui a reçu le prix Nobel il y a trois ans. Ils l’ont utilisé pour suivre le rabéprazole, un représentant typique des IPP, dans les cellules humaines dans la boîte de culture, loin d’un environnement acide.
Dans le processus, l’équipe a fait une observation surprenante: le PPI a été activé à l’intérieur neutre du pH des cellules et lié à des dizaines de protéines là-bas. Une analyse plus approfondie a montré qu’il s’agissait de protéines de liaison au zinc. “Cela nous a amenés à émettre l’hypothèse que le zinc lié aux protéines peut conduire à l’activation des IPP, indépendamment de la présence de protons”, explique le biologiste Teresa Marker, premier auteur de la publication.
Au cours de nouvelles investigations, les chercheurs ont pu montrer que le zinc lié aux protéines forme en fait une liaison chimique avec l’IPP, ce qui conduit ensuite à l’activation de l’IPP. L’IPP activé est hautement réactif et se combine sur place avec la protéine de transport en zinc. Cela perturbe à son tour la structure et la fonction de la protéine attaquée.
D’un point de vue chimique, ce résultat a du sens, car le zinc peut imiter l’effet des protons et se comporter comme un acide. “
Aubry Miller, chimiste du DKFZ
Parmi les protéines de transport du zinc qui ont été les plus affectées par l’IPP, certains jouent un rôle dans le système immunitaire. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer si le mécanisme d’activation nouvellement découvert est associé aux effets secondaires connus ou suspects des IPP. “Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour une meilleure compréhension des effets secondaires des IPP”, résume Tobias Dick.
Source:
Centre de recherche sur le cancer allemand (German Cancer Research Center, DKFZ)
Référence du journal:
Hartmann, E., et al. (2025). Activation spécifique au site de l’inhibiteur de la pompe à protons Rabéprazole par des centres de zinc tétrathiolate. Chimie de la nature. doi.org/10.1038/S41557-025-01745-8.
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