Le neuroblastome est une tumeur solide qui se produit chez les enfants. Lorsqu’il est à haut risque, la maladie a un mauvais pronostic. Il y a des décennies, l’ajout de l’acide rétinoïque du médicament au traitement au neuroblastome a augmenté la survie de 10 à 15%. Cependant, cet effet n’était évident que dans la consolidation post-chimothérapie après que les tumeurs primaires volumineuses aient été largement éliminées. Pourquoi l’acide rétinoïque est efficace dans ce contexte mais pas contre les tumeurs primaires, a été spéculé depuis près de 50 ans. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants de St. Jude ont résolu le mystère dans une nouvelle étude, montrant que l’acide rétinoïque utilise un nouveau mécanisme pour tuer le neuroblastome métastasé. Le médicament “détourne” une voie de développement normale pour déclencher la mort des cellules cancéreuses. Les résultats, qui ont des implications pour de futures approches de thérapie combinée, ont été publiées aujourd’hui dans Communications de la nature.
Nous avons trouvé une explication pour une contradiction de plusieurs décennies sur les raisons pour lesquelles l’acide rétinoïque fonctionne dans la consolidation post-chimothérapie, mais a peu d’impact sur les tumeurs primaires du neuroblastome. L’activité de l’acide rétinoïque dépend fortement du microenvironnement cellulaire. ”
Paul Geeleher, PhD, auteur de co-corresponding senior, St. Jude Department of Computational Biology
Le microenvironnement cellulaire est la soupe des produits chimiques, des protéines et d’autres signaux qui entourent une cellule, et qui est unique à cette partie du corps. Par exemple, le microenvironnement de la moelle osseuse contient des signaux pour développer les cellules sanguines et restructurer l’os. Les cellules de neuroblastome métastasées migrent souvent vers la moelle osseuse, où la signalisation de la voie de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) est très active. Les chercheurs ont montré que la signalisation BMP rend les cellules de neuroblastome beaucoup plus vulnérables à l’acide rétinoïque.
“De façon inattendue, nous avons constaté que les cellules exprimant des gènes de la voie de signalisation BMP étaient très sensibles à l’acide rétinoïque”, a déclaré le co-prist et l’auteur de co-corresponding Min Pan, PhD, St. Jude Department of Computational Biology. “Cependant, comme le microenvironnement de la moelle osseuse fait que les cellules de neuroblastome y ont une activité BMP plus élevée, il a soigneusement expliqué pourquoi l’acide rétinoïque est très efficace pour traiter ces cellules pendant la thérapie de consolidation, mais pas les tumeurs primaires pendant le traitement à l’avance.”
Deduision du développement pour conduire la mort des cellules du neuroblastome métastatique
En utilisant la technologie d’édition de gènes, les scientifiques ont découvert la relation entre la signalisation BMP et l’acide rétinoïque. Ils ont assemblé un groupe de lignées cellulaires de neuroblastome sensibles à l’acide rétinoïque, puis ont coupé les gènes pour trouver qui étaient responsables de l’activité du médicament. Les gènes de la voie BMP ont eu le plus grand effet tout en fournissant une explication plausible des résultats variables de l’acide rétinoïque chez les patients.
“Nous sommes les premiers à découvrir un tel exemple de« détournement »d’un processus de développement embryonnaire normal préservé dans le cancer que nous pouvons exploiter thérapeutiquement», a déclaré Geeleher. “Maintenant, nous pouvons rechercher des processus similaires dans d’autres maladies pour concevoir des stratégies de traitement moins toxiques et plus efficaces.”
Auteurs et financement
L’auteur de co-correspondant de l’étude est John Easton, de St. Jude. Les autres auteurs de l’étude sont William Wright, Xueying Liu, Barbara Passaia, Duane Currier, Jonathan Low, Richard Chapple, Jacob Steele, Jon Connelly, Meifen Lu, Hyeong-Min Lee, Alligran, Lei Yang, Brian Abraham, Shondra Pruett-Miller, Bureness Freeman III, George Campbell, TaoShin, TaoShip, Burenfre Elizabeth Stewart, Selene Koo et Heather Sheppard, toutes de St. Jude.
L’étude a été soutenue par des subventions du National Institute of General Medical Sciences (R35GM138293), du National Cancer Institute (R01CA260060, P30CA021765 et P30CA021765), du National Human Genome Research Institute (R00HG009679), et d’ALSAC, de l’Organisation de financement et de l’organisation de l’Awarsiness de la Jode.
Source:
Hôpital de recherche pour enfants St. Jude
Référence du journal:
Pan, M., et al. (2025). La signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) détermine le sort des cellules du neuroblastome et la sensibilité à l’acide rétinoïque. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-025-57185-y.
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