Les scientifiques découvrent comment une forme « empoisonnée » de protéine pourrait stimuler la formation de cancer

Des scientifiques de Scripps Research, avec des collaborateurs au Japon, ont découvert comment une forme « empoisonnée » d’une protéine pouvait déclencher une cascade d’événements qui encouragent la croissance de certains cancers. La recherche, publiée dans Communication Nature le 4 février, a également déclenché le développement d’un candidat-médicament capable de ramener la protéine à sa forme normale. Chez les souris atteintes d’un cancer du côlon, le médicament a empêché ou considérablement ralenti la formation de tumeurs.

“Il s’agit d’un lien potentiellement très important et médicamenteux entre l’environnement, les gènes et le cancer”, déclare l’auteur principal Stuart Lipton, MD, PhD, professeur et titulaire de la chaire dotée de la Step Family Foundation au Département de médecine moléculaire de Scripps Research et neurologue clinique à La Jolla, Californie.

L’étude était une collaboration avec une équipe dirigée par Takashi Uehara de l’Université d’Okayama au Japon.

Le groupe de recherche de Lipton a précédemment découvert un processus appelé protéine S-nitrosylation, dans lequel une molécule liée à l’oxyde nitrique (NO) se lie aux atomes de soufre dans les protéines pour modifier les fonctions de ces protéines. Le NO se trouve naturellement dans le corps et est produit en réponse à l’inflammation. Mais il peut également se former à partir de nitrates et de nitrites qui sont consommés (sous forme de viandes transformées) ou inhalés (par la fumée de cigarette ou la pollution de l’air). Récemment, l’équipe a montré comment la S-nitrosylation pouvait contribuer à la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’à la maladie de Parkinson, à la démence à corps de Lewy, à la maladie de Lou Gehrig (SLA) et à certaines formes d’autisme.

Par ailleurs, les scientifiques savent que de nombreux gènes peuvent être activés ou désactivés par des protéines appelées ADN méthyltransférases (un processus connu sous le nom de contrôle épigénétique de l’expression des gènes). Lorsque ces protéines ajoutent un groupe méthyle – une sorte de marqueur chimique – à un brin d’ADN, elles empêchent les gènes voisins d’être activés. Dans certains cancers, ces “silencieux” méthyliques sont supprimés et les gènes impliqués dans la croissance et la propagation des tumeurs sont anormalement activés.

Si vous bloquez la méthylation, les gènes sont activés alors qu’ils ne devraient pas l’être, et cela est connu pour être un facteur important de certains cancers. Mais personne ne connaissait le principal déclencheur de ce processus.”

Stuart Lipton, MD, PhD, auteur principal

Dans le travail, Lipton, avec le chercheur de Scripps Research Tomohiro Nakamura et leurs collègues au Japon, ont montré que lorsque l’ADN méthyltrasférase 3B (DNMT3B) est S-nitrosylée-; ce qui peut se produire en présence de niveaux élevés de NO-; il n’ajoute plus groupes méthyle à l’ADN. Cela permet alors à certains de ces gènes cancérigènes de s’activer. Les résultats suggèrent une façon dont les viandes transformées, la pollution de l’air, la fumée de cigarette et l’inflammation – tous liés à certaines formes de cancer – pourraient transformer DNMT3B en sa forme favorisant le cancer.

“C’est comme une forme empoisonnée de DNMT3B”, explique Lipton.

Le groupe a ensuite montré que lorsque DNMT3B est « empoisonné » de cette manière, les niveaux d’expression de 173 gènes différents dans les cellules humaines ont changé. Parmi ces gènes se trouve Ccnd2dont on savait déjà qu’il était impliqué dans la formation de cancers de l’estomac et du côlon chez l’homme.

Le groupe de recherche au Japon a ensuite conçu un médicament qui empêcherait le DNMT3B d’être S-nitrosylé, mais ne bloquerait pas sa fonction normale ni n’affecterait la S-nitrosylation de toute autre protéine. Cela a empêché le NO, même lorsqu’il est présent à des niveaux élevés, de convertir le DNMT3B en la forme « empoisonnée ».

Les équipes de Lipton et Uehara ont découvert que le médicament, connu sous le nom de DBIC, empêchait les cellules précancéreuses isolées du côlon de se transformer en cancer du côlon à part entière en laboratoire. De plus, lorsqu’ils ont administré du DBIC à des souris sujettes au cancer du côlon, le médicament a pratiquement empêché la formation de tumeurs, même lorsque l’inflammation produisait des niveaux élevés de NO.

Les chercheurs pensent que la S-nitrosylation de DNMT3B est probablement associée à d’autres cancers, notamment le cancer du cerveau et du sein. Ils prévoient davantage de recherches sur la liste complète des gènes impactés par le DNMT3B S-nitrosylé.

“Nous ne connaissons toujours pas la panoplie complète des types de tumeurs auxquels cet interrupteur moléculaire pourrait être associé”, déclare Lipton. “Nous poursuivrons cela à l’avenir, tout en essayant de faire évoluer DBIC vers des essais cliniques sur l’homme.”