Des scientifiques de la Duke-NUS Medical School ont découvert pourquoi certains cancers du pancréas et colorectaux[1] ne répondent pas aux inhibiteurs de Wnt, une nouvelle classe prometteuse de médicaments anticancéreux actuellement en cours de développement pour ces cancers. Leur découverte, publiée dans Avancées scientifiques, offre non seulement une nouvelle cible thérapeutique contre le cancer, mais également un outil de dépistage potentiel pour identifier les patients qui ne bénéficieront pas de cette nouvelle thérapie une fois qu’elle sera disponible.
De nombreux cancers gastro-intestinaux se développent de manière incontrôlable lorsqu’une mutation définit une voie biologique clé qui régit la croissance cellulaire, appelée Wnt, en hyperdrive. La voie Wnt est ainsi détournée dans plus de 80 pour cent des cancers colorectaux et dans certains cancers du pancréas, entraînant une croissance tumorale effrénée. Pour ce groupe de patients, les médicaments qui bloquent la voie Wnt, appelés inhibiteurs de Wnt, sont très prometteurs et ont été au centre d’intenses études scientifiques, notamment à Duke-NUS.[2].
“Bien que les inhibiteurs de Wnt se soient montrés prometteurs chez certains patients, notre étude révèle une résistance intrinsèque chez d’autres”, a déclaré le Dr Zhong Zheng, qui a dirigé l’étude en tant que chercheur postdoctoral au programme de biologie du cancer et des cellules souches de Duke-NUS. “Comprendre les mécanismes à l’origine de cette résistance est crucial pour les traitements personnalisés des patients lorsque les médicaments ne ralentissent pas du tout la croissance tumorale.”
En se concentrant sur les cancers colorectaux et pancréatiques avec une voie Wnt hyperactive, le Dr Zhong, en collaboration avec le professeur David Virshup qui dirige le programme à Duke-NUS, a utilisé leur médicament inhibiteur de Wnt, ETC-159, dont l’efficacité avait été établie dans des modèles précliniques, pour évaluer la la réactivité des cellules cancéreuses.
En analysant les données génétiques sur les tumeurs réactives et non réactives, ils ont découvert qu’une deuxième mutation dans un autre gène, connue sous le nom de FBXW7, rend les cellules cancéreuses obstinément résistantes aux médicaments bloquant le Wnt.
Les mutations FBXW7 surviennent dans environ 15 pour cent des cancers colorectaux. “Les mutations FBXW7 modifient la personnalité du cancer”, a expliqué le Dr Zhong. “Ils ne se soucient plus de la voie Wnt et les médicaments ne peuvent donc plus faire leur travail.”
Tester les tumeurs pour les mutations génétiques FBXW7 pourrait éviter à de nombreux patients de recevoir un traitement inefficace, ce qui en ferait non seulement un biomarqueur potentiel, mais également une cible pour un nouveau type de traitement contre le cancer.
“La prévision de la résistance aux médicaments est essentielle pour une oncologie de précision”, a déclaré le professeur Virshup, auteur principal. “Ce travail révèle comment les cancers peuvent échapper aux dépendances à la signalisation Wnt et constitue une base solide pour un développement ultérieur.”
“Nous pouvons désormais essayer de cibler les voies de secours activées par la mutation FBXW7 pour vaincre la résistance aux médicaments”, a ajouté le Dr Zhong, soulignant de nouvelles possibilités de traitement.
Les résultats s’ajoutent aux travaux antérieurs des scientifiques sur la manière dont les cancers du pancréas deviennent résistants au traitement. Ensemble, ces découvertes améliorent notre compréhension de la manière dont les cancers trouvent d’autres voies pour se développer et survivre.
Avec des cibles thérapeutiques plus précises sur lesquelles se fixer, ces découvertes rapprochent la promesse des thérapies personnalisées de la réalité. En plus de la découverte de FBXW7, l’équipe a découvert que ces tumeurs résistantes aux inhibiteurs de Wnt étaient sensibles à un médicament expérimental appelé dinaciclib. La prochaine étape consiste à étudier le potentiel du dinaciclib seul ou en association avec d’autres agents dans le traitement de ces cancers.
“Notre objectif ultime est d’aider les patients atteints de tumeurs totalement résistantes en ciblant les voies alternatives du cancer déclenchées par les mutations FBXW7”, a déclaré le professeur Virshup. “Nous espérons traduire nos résultats en stratégies de traitement plus adaptées et plus efficaces.”
« Cette recherche illustre la nature hautement translationnelle de la recherche scientifique fondamentale menée à Duke-NUS. Les cancers sont notoirement divers, et il est important que nous puissions comprendre et cartographier cette diversité, afin de pouvoir offrir un traitement véritablement personnalisé et efficace pour le individu et ne pas laisser les patients subir des thérapies inutiles qui ne fonctionneront pas pour eux », a déclaré le professeur Patrick Tan, vice-doyen principal pour la recherche à Duke-NUS. « Cette étude constitue une autre étape importante dans notre démarche visant à faire de chaque cancer une maladie traitable et celle de l’équipe illustre notre détermination à fournir des thérapies plus efficaces aux patients. »
[1] Les cancers colorectaux sont le deuxième type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué à Singapour, tant chez les hommes que chez les femmes. Le cancer du pancréas est la 10ème cause de cancer chez les hommes à Singapour. L’Organisation mondiale de la santé estime qu’au cours de la seule année 2020, plus de 1,9 millions de nouveaux cas de cancer colorectal ont été diagnostiqués dans le monde.
[2] Duke-NUS, en collaboration avec A*STAR, a développé un inhibiteur Wnt fabriqué à Singapour appelé ETC-159, qui est actuellement en phase préliminaire d’essais cliniques.
2024-04-12 04:59:15
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