Pour la première fois, les chercheurs de WEHI ont montré qu’un sous-ensemble crucial de cellules hépatiques ne peut pas subir de nécroptose, excluant ce type de mort cellulaire comme cause de maladies hépatiques courantes.
La découverte surprise réoriente les efforts de traitement des maladies du foie.
Des chercheurs du Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) ont démontré que les maladies hépatiques courantes ne sont pas causées par la mort cellulaire inflammatoire comme on le croyait auparavant. Cette découverte met fin à une controverse de longue date en gastro-entérologie et indique une nouvelle direction thérapeutique.
L’équipe de l’étude s’est penchée sur l’hépatite B et la stéatose hépatique non alcoolique, deux maladies du foie qui touchent des milliards de personnes dans le monde, pour découvrir ce qui motive leur progression.
Leur découverte surprenante – que les cellules hépatiques sont incapables de subir un type inflammatoire de mort cellulaire appelé «nécroptose» – résout des questions clés non résolues dans le domaine et orientera le développement de nouvelles interventions thérapeutiques.
Un échantillon de tissu hépatique montre les caractéristiques typiques de la maladie du foie, malgré l’absence d’un gène clé requis pour la nécroptose. Les hépatocytes remplis de graisse (jaune) et l’accumulation de collagène (rouge) sont compatibles avec la fibrose et la stéatose hépatique. 1 crédit
En un coup d’œil
- Les chercheurs de WEHI ont pour la première fois révélé qu’un type important de cellules hépatiques ne peut pas subir de nécroptose, éliminant ainsi ce type de mort cellulaire en tant que moteur des maladies hépatiques courantes
Les résultats surprenants définissent le rôle et la pertinence de la nécroptose dans les maladies hépatiques non cancéreuses, qui affectent des milliards de personnes dans le monde
Les résultats aideront à éclairer de nouvelles stratégies pour le développement de traitements pour ces maladies du foie - Les résultats, publiés dans la revue Gastro-entérologieoffrent des éclaircissements sur le rôle fortement débattu de la nécroptose dans la progression des pathologies hépatiques et fournissent des informations fondamentales pour orienter les futures études précliniques et cliniques dans une nouvelle direction.
- L’étude a été dirigée par le chercheur en chef, le Dr Marcel Doerflinger, ancien Ph.D. WEHI. le chercheur Dr Simon Preston et le chercheur principal le professeur Marc Pellegrini, en collaboration avec des chercheurs du Peter Doherty Institute for Infection and Immunity et du Université du Queensland.
Dommages au foie
Les maladies du foie sont un fardeau sanitaire grave et croissant dans le monde. Plus de 30 % de la population mondiale souffre de stéatose hépatique non alcoolique, la maladie hépatique la plus courante, tandis que 296 millions de personnes dans le monde sont atteintes d’hépatite B.
Chercheurs de l’étude (de gauche à droite) : Dr Simon Preston, Dr Marcel Doerflinger, Professeur Marc Pellegrini. 1 crédit
La nécroptose était jusqu’à présent considérée par les chercheurs comme essentielle au développement de ces maladies. Cependant, il n’était pas clair si ce type de mort cellulaire se produisait dans les cellules hépatiques ou dans les cellules immunitaires qui avaient pénétré dans le foie en réponse à des infections ou à des dommages liés à l’alimentation.
“Nous avons cherché à combler cette lacune dans la recherche et à définir le rôle et la pertinence de la nécroptose dans les maladies hépatiques courantes”, a déclaré le Dr Doerflinger, responsable de l’étude.
Les chercheurs ont utilisé plusieurs modèles génétiques précliniques de maladies du foie, notamment la stéatose hépatique non alcoolique et sa forme avancée, la stéatohépatite non alcoolique, ainsi que l’hépatite B.
L’équipe a supprimé les gènes clés nécessaires à la nécroptose des cellules hépatiques appelées «hépatocytes» pour observer les effets sur le développement de la maladie.
Ils ont découvert que la suppression de ces gènes avait peu d’effet, la progression de la maladie se révélant comparable à celle des hépatocytes normaux. Ceci a révélé que la nécroptose n’était pas impliquée dans le développement de ces pathologies hépatiques.
“Le foie est un organe vital en raison de sa fonction dans le métabolisme et la détoxification du corps”, a déclaré le Dr Doerflinger.
“On ne sait pas pourquoi la nécroptose est réprimée dans le tissu hépatique, mais nous supposons que cela peut être dû au fait que le foie est constamment baigné de signaux nécroptotiques tels que les produits microbiens intestinaux, donc limiter la nécroptose pourrait potentiellement protéger le foie d’une inflammation excessive.”
Mécanismes moléculaires
La recherche a également révélé les mécanismes moléculaires responsables de l’incapacité des cellules hépatiques à subir une nécroptose.
Après avoir établi le profil génétique d’échantillons de tissus hépatiques humains, l’équipe a découvert que les hépatocytes ne peuvent pas produire une protéine critique essentielle à la nécroptose, RIPK3.
La production de la protéine RIPK3 était restreinte au niveau génétique, où le gène RIPK3 était bloqué par un type de modification épigénétique connue sous le nom de « méthylation ».
“La méthylation agit comme un blocage génétique, empêchant la machinerie de production de protéines du corps de se lier au
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ADN[{“attribute=””>DNA et la construction de la protéine RIPK3 », a déclaré le Dr Doerflinger.
“En conséquence, sans cette protéine essentielle pour mener à bien sa fonction nécroptotique, la voie de la mort cellulaire ne peut pas être initiée.”
Le Dr Doerflinger a déclaré que l’élan s’était accru dans le développement d’inhibiteurs de RIPK3 pour le traitement potentiel des maladies du foie, mais que leur applicabilité clinique potentielle avait été limitée par un manque de connaissances fondamentales.
“Ces résultats sont une donnée centrale qui répond à de nombreuses questions sans réponse dans le domaine qui guideront les futurs essais précliniques et études cliniques dans cette direction”, a-t-il déclaré.
Référence : “Le silence épigénétique de RIPK3 dans les hépatocytes empêche la nécroptose médiée par le MLKL de contribuer aux pathologies hépatiques” par Simon P. Preston, Michael D. Stutz, Cody C. Allison, Ueli Nachbur, Quentin Gouil, Bang Manh Tran, Valérie Duvivier, Philip Arandjelovic, James P. Cooney, Liana Mackiewicz, Yanxiang Meng, Jan Schaefer, Stefanie M. Bader, Hongke Peng, Zina Valaydon, Pravin Rajasekaran, Charlie Jennison, Sash Lopaticki, Ann Farrell, Marno Ryan, Jess Howell, Catherine Croagh, Denuja Karunakaran , Carole Schuster-Klein, James M. Murphy, Theodora Fifis, Christopher Christophi, Elizabeth Vincan, Marnie E. Blewitt, Alexander Thompson, Justin A. Boddey, Marcel Doerflinger et Marc Pellegrini, 26 août 2022, Gastro-entérologie.
DOI : 10.1053/j.gastro.2022.08.040
L’étude a été financée par le NHMRC et la start-up de biotechnologie Anaxis Pharma Pty Ltd. Elle a été réalisée en collaboration avec Anaxis Pharma et Servier, un groupe pharmaceutique mondial.
Anaxis est une coentreprise stratégique créée par WEHI et SYNthesis Research Pty Ltd, qui se concentre sur la nécroptose en tant que nouvelle voie d’intérêt pour les maladies humaines, développant des candidats-médicaments de première classe pour les maladies inflammatoires chroniques, notamment la maladie du côlon irritable, la maladie de Crohn, la fibrose hépatique et les lésions de reperfusion.
