Les détails structurels d’une cible médicamenteuse attrayante dans les coronavirus qui pourraient être utilisés contre le SRAS-CoV-2 et dans les futures pandémies ont été publiés aujourd’hui dans eVie.
L’étude révèle des poches cachées dans un élément important de la machinerie du virus qu’il utilise pour échapper à la réponse immunitaire et suggère que les médicaments se liant à l’une de ces poches pourraient arrêter la réplication du virus.
L’une des protéines connues pour jouer un rôle dans l’infection par le SRAS-CoV-2 est la protéine non structurelle 1 (Nsp1), mais sa fonction a été moins étudiée que d’autres parties du virus telles que la protéine Spike, qu’elle utilise pour entrer dans les cellules humaines. Nsp1 se trouve dans plusieurs coronavirus, et son rôle est d’aider le virus à détourner la machinerie de production de protéines de l’homme.
“On pense que Nsp1 agit comme un gardien, empêchant l’hôte humain de fabriquer d’importantes protéines de défense, tout en permettant au coronavirus de prendre en charge la production de protéines pour ses propres moyens”, explique le premier auteur Alberto Borsatto, doctorant à l’Université de Genève, Suisse. “Cela en fait une cible de médicament antiviral attrayante en principe, mais la forme de Nsp1 rend difficile la conception d’un médicament potentiel. Jusqu’à présent, seules des cavités peu profondes et superficielles ont été observées à la surface de Nsp1, ce qui rend difficile la fixation des médicaments et interfère avec la fonction de Nsp1.
Pour explorer s’il pourrait être possible de concevoir des médicaments contre Nsp1, l’équipe a utilisé des modèles informatiques pour étudier sa structure 3D et comment elle change de forme dans différentes conditions ou lorsqu’elle est attachée à une variété de molécules. Cela a révélé quatre poches de reliure non identifiées auparavant, dont deux étaient complètement cachées et deux partiellement cachées.
Pour déterminer si ces poches pouvaient être ciblées avec des médicaments, l’équipe a mené une expérience où ils ont trempé la protéine Nsp1 cristallisée avec 59 fragments chimiques différents qui s’étaient « attachés » à la protéine dans le modèle informatique. A leur grande surprise, un seul des fragments lié à Nsp1, dans la « poche 1 » partiellement cachée. Après une enquête plus approfondie, ils ont découvert que les trois autres poches étaient masquées par des contacts cristallins qui empêchaient les fragments chimiques de se lier dans les expériences de trempage des cristaux.
Encouragés par la découverte d’un “hit” pour la poche 1, ils ont cherché à savoir si une liaison médicamenteuse à cette position empêcherait Nsp1 d’interagir avec la machinerie de production de protéines. En effet, une fois que Nsp1 était dans l’orientation observée lorsqu’il était lié au fragment chimique, il ne pouvait plus interagir avec l’ARNm du virus – la molécule messagère essentielle utilisée pour fabriquer les protéines. Cela suggère qu’un médicament ciblant la poche 1 de Nsp1 pourrait empêcher le virus de fermer le système immunitaire de l’hôte.
Enfin, pour voir si ces observations ne seraient vraies que pour le SRAS-CoV-2, l’équipe a examiné les structures des protéines Nsp1 d’autres coronavirus. Leurs modèles informatiques suggèrent que les ligands ciblant l’une des poches du SRAS-Cov-2 Nsp1 cibleraient également les poches correspondantes dans d’autres coronavirus testés. Cela offre la possibilité de développer des médicaments qui pourraient protéger contre les futures pandémies de coronavirus.
«Nous avons caractérisé les poches de liaison potentielles aux médicaments dans le virus Nsp1 du SRAS-CoV-2 et prédit quatre poches partiellement cachées, dont l’une que nous avons validée à l’aide de la cristallographie aux rayons X. Les résultats de cette recherche peuvent être utilisés comme tremplin pour la conception d’inhibiteurs de Nsp1 pour le SRAS-CoV-2 et, potentiellement, pour d’autres coronavirus », conclut Francesco Luigi Gervasio, professeur de modélisation biomoléculaire et pharmaceutique à l’Université de Genève, et professeur de chimie et de biologie structurale et titulaire de la chaire de modélisation biomoléculaire à l’University College de Londres, au Royaume-Uni. Gervasio est co-auteur principal de l’étude aux côtés de Carolina Estarellas, chercheuse postdoctorale à l’Université de Barcelone, en Espagne.
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Le titre de l’article
Révéler des poches cryptiques médicamenteuses dans le Nsp1 du SRAS-CoV-2 et d’autres β-coronavirus par simulations et cristallographie
Date de publication des articles
22-Nov-2022
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