résumé: Les chercheurs ont découvert que la canalisation d’un seul acide aminé dans les limaces de mer peut déterminer quels neurones récepteurs sont activés, conduisant à différents types d’activité neuronale. Cette découverte met en lumière la façon dont le cerveau peut réguler la communication entre les cellules de différentes manières.
source: Université du Nebraska Lincoln
Avec l’aide de quelques limaces de mer, des chimistes de l’Université du Nebraska-Lincoln ont découvert que l’une des plus petites modifications imaginables d’une biomolécule peut produire l’un des plus grands résultats imaginables : diriger l’activation des neurones.
Leur découverte découle d’enquêtes sur les peptides, qui sont de courtes chaînes d’acides aminés qui peuvent transmettre des signaux entre les cellules, y compris les neurones, tout en peuplant le système nerveux central et la circulation sanguine de la plupart des animaux.
Comme beaucoup d’autres molécules, les acides aminés des peptides peuvent adopter l’une des deux formes présentant les mêmes atomes, avec la même connectivité, mais dans des directions d’image miroir : L et D.
Les chimistes considèrent souvent ces deux directions comme les bras gauche et droit de la molécule. L’orientation L est la plus courante dans les peptides, dans la mesure où elle est considérée comme la valeur par défaut. Mais lorsque les enzymes convertissent L en D, une inversion apparemment simple peut transformer, par exemple, une molécule potentiellement thérapeutique en une molécule toxique, ou vice versa.
Maintenant, les chimistes Husker James Checco, Baba Yussif et Cole Blasing ont révélé un rôle entièrement nouveau pour cette inversion moléculaire. Pour la première fois, l’équipe a montré que l’orientation d’un seul acide aminé – dans ce cas, l’un des dizaines trouvés dans les neuropeptides des limaces de mer – peut déterminer la probabilité qu’un peptide active un neurone récepteur plutôt qu’un autre.
Étant donné que différents types de récepteurs sont responsables de différentes activités neuronales, ces découvertes suggèrent d’autres moyens par lesquels le cerveau ou le système nerveux peuvent réguler les relations labyrinthiques de maintien de la vie entre ses cellules.
“Nous avons découvert une nouvelle façon dont la biologie fonctionne”, a déclaré Chico, professeur adjoint de chimie au Nebraska. « C’est la manière naturelle d’aider à s’assurer que le peptide va dans une voie de signalisation plutôt qu’une autre. Mieux comprendre cette biologie nous aidera à en tirer parti dans de futures applications. »
L’intérêt de Checco pour la signalisation des neuropeptides remonte à l’époque où il était chercheur postdoctoral, lorsqu’il est tombé sur les premières études montrant des preuves de peptides avec des acides aminés D activant les récepteurs neuronaux chez les limaces de mer. Ce récepteur particulier ne répond au peptide que lorsqu’il contient un acide aminé D, ce qui rend le basculement L vers D similaire à un interrupteur marche/arrêt.
En fin de compte, Checco déterminera seul l’avenir des deux. Contrairement à ce qui l’avait initialement intrigué, les récepteurs de Checco répondaient à un peptide contenant tous les acides aminés L et le même peptide que D.
Mais le récepteur est également plus sensible à l’ensemble du peptide L, s’activant lorsqu’il est introduit à une concentration inférieure à celle de son homologue contenant du D. Au lieu d’un interrupteur marche/arrêt, Checco semble avoir conçu quelque chose de plus proche d’un gradateur.
« Nous nous sommes demandé : est-ce toute l’histoire ? » dit Checo. “Que s’est-il vraiment passé? Pourquoi fabriquer ces molécules D si l’activation des récepteurs est pire ?
Les dernières découvertes de l’équipe, détaillées dans le journal Actes de l’Académie nationale des sciences, Conseils pour des réponses inspirées par des hypothèses. L’équipe pourrait penser qu’il existe d’autres récepteurs chez les limaces de mer qui sont sensibles aux peptides contenant du D. Si tel est le cas, certains de ces récepteurs pourraient réagir différemment.
Youssef, doctorant en chimie, se met au travail à la recherche d’un récepteur de limace de mer dont le schéma génétique est similaire à celui trouvé par Checco. Il a finalement réduit la liste des candidats, que l’équipe a ensuite clonés et pourrait exprimer dans des cellules avant de les introduire dans les mêmes peptides contenant du D qu’auparavant.
L’un des destinataires a répondu. Mais ce récepteur – dans la performance d’image miroir du Checco original – répond beaucoup mieux aux peptides contenant du D que son homologue de type L.
“Vous pouvez voir un changement très intéressant”, dit Chico, “où D est maintenant beaucoup plus puissant que L pour activer ce nouveau récepteur.”
En fait, l’équipe s’est rendu compte que la direction de cet acide aminé unique oriente le peptide pour activer un récepteur ou un autre. Dans son état L complet, le neurotransmetteur aime l’origine de Checco. Au lieu de cela, lorsque la lettre L est devenue la lettre D, elle est allée au nouveau candidat Joseph à la place.
Le système nerveux central s’appuie sur différents types de neurotransmetteurs pour envoyer différents signaux à différents récepteurs, dont les plus notables sont la dopamine et la sérotonine. Compte tenu de l’extrême complexité et de la subtilité de la signalisation chez de nombreux animaux, Checco dit qu’il est logique qu’ils développent des moyens tout aussi sophistiqués pour affiner les signaux envoyés même par un seul neuropeptide.
“Ce type de processus de communication doit être très, très structuré”, explique Chico. « Vous devez fabriquer les bonnes molécules. Il doit être libéré au bon moment. Il doit être libéré au bon endroit. Il devrait, en fait, se dégrader avec le temps, vous n’avez donc pas besoin de trop de signal.”
Il a dit: “Donc, vous avez toutes ces règles, et maintenant c’est un tout nouveau niveau.”
Malheureusement pour Checco et d’autres comme lui, il est difficile d’identifier les peptides d’acides aminés D naturels en utilisant les kits disponibles dans la plupart des laboratoires. Il soupçonne que c’est l’une des raisons, du moins jusqu’à récemment, qu’aucun peptide contenant du D n’ait été trouvé chez l’homme. Il soupçonne également que cela va changer – et quand cela se produira, cela pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre la fonction de signalisation liée à la maladie et le dysfonctionnement du cerveau.
“Je pense qu’il est probable que nous trouverons des peptides avec ce genre de modifications chez l’homme”, a déclaré Chico. Ceci a le potentiel d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques vis-à-vis de cet objectif spécifique. En savoir plus sur le fonctionnement de ces choses peut être passionnant là-bas.
Pendant ce temps, Checco, Yussif et Blasing, étudiants en biochimie et chimie, étaient occupés à essayer de répondre à d’autres questions. Pour commencer, ils se sont demandé si tous les peptides contenant du L vs. D – même les peptides qui ont le même potentiel d’activation des récepteurs – peuvent activer ces récepteurs de différentes manières, avec des conséquences cellulaires différentes. Et la recherche de récepteurs ne s’arrêtera pas non plus.
“Il s’agit d’un système de récepteurs, mais il y en a d’autres”, a déclaré Chico. «Je pense donc que nous voulons commencer à nous développer et à trouver de nouveaux récepteurs pour davantage de ces peptides, afin d’avoir une vue d’ensemble de la manière dont ces modifications affectent la signalisation et le fonctionnement.
“Là où je veux vraiment faire avancer ce projet à long terme”, a-t-il déclaré, “c’est d’avoir une meilleure idée, à travers la biologie, de ce que font ces modifications.”
Résumé réalisé avec bavardage Technologie d’intelligence artificielle
À propos de cette recherche dans Neuroscience News
auteur: Scott Schrag
source: Université du Nebraska Lincoln
communication: Scott Schrag – Université du Nebraska-Lincoln
image: L’image est dans le domaine public
Recherche originale : Accès fermé.
“L’isomérisation des résidus d’acide 1 à aminé en d-amino intrinsèque module la sélectivité parmi les différents membres de la famille des récepteurs neuropeptidiques.Par James Chico et al. PNAS
résumé
L’isomérisation des résidus d’acide 1 à aminé en d-amino intrinsèque module la sélectivité parmi les différents membres de la famille des récepteurs neuropeptidiques.
L’isomérisation l à d des résidus d’acides aminés neuropeptidiques est une modification post-traductionnelle encore à étudier trouvée chez les animaux dans de nombreux phylums. Malgré son importance physiologique, peu d’informations sont disponibles concernant l’effet de l’auto-isomérisation des peptides sur la reconnaissance et l’activation des récepteurs. Par conséquent, le rôle complet de l’isomérie peptidique en biologie est mal compris.
Ici, on le définit Application Le système de signalisation du peptide associé à la latotropine (ATRP) utilise l’isomérisation des résidus l à d d’un seul résidu d’acide aminé dans un ligand neuropeptide pour moduler la sélectivité entre deux récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).
Nous avons d’abord identifié un nouveau récepteur ATRP qui est sélectif pour l’isoforme D2-ATRP, qui porte un seul résidu d-phénylalanine en position 2. À l’aide d’expériences d’activation de récepteurs cellulaires, nous avons en outre caractérisé la sélectivité stéréoisomère connue des récepteurs ATRP pour les récepteurs endogènes diastéréoisomères. d’ATRP, ainsi que des peptides homologues toxiques de prédateurs carnivores.
Nous constatons que le système ATRP affiche une double signalisation à travers les deux GαsF et GaS voie, et chaque récepteur est activé sélectivement par un diastéréoisomère de ligand naturel plutôt que par l’autre. Pris ensemble, nos résultats donnent un aperçu des mécanismes inexplorés par lesquels la nature régule la communication entre les cellules.
Compte tenu des défis liés à la détection de l’isomérisation des résidus l-à-d de mélanges complexes de novo et à l’identification de récepteurs pour de nouveaux neuropeptides, il est probable que d’autres systèmes de récepteurs de neuropeptides utiliseront également des changements de stéréochimie pour moduler la sélectivité des récepteurs d’une manière similaire à celle-ci. . . Découvrez ici.
