Crystal N. Davis, PhD
Crédit : ResearchGate
Une étude récente a suggéré que les variantes génétiques de l’algorithme de risque de trouble lié à l’usage d’opioïdes (OUD) ne répondent pas à des normes raisonnables pour identifier le risque de trouble lié à l’usage d’opioïdes.1
« Nous n’avons trouvé aucune preuve étayant l’utilité clinique des 15 [single nucleotide variants] censé prédire le risque d’OUD », ont écrit les enquêteurs, dirigés par Christal N. Davis, PhD, du Centre d’études sur la toxicomanie de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.
En 2022, 6,1 millions de résidents américains âgés de ≥ 12 ans répondaient aux critères de l’OUD ; 94,8 % ont reconnu avoir abusé des analgésiques sur ordonnance et 40,9 % ont déclaré avoir abusé des médicaments d’un médecin. Depuis 2015, les décès par surdose d’opioïdes ont augmenté régulièrement, ce qui a incité à déployer des efforts pour identifier les personnes à risque.2
La recherche a montré que la variation génétique (3,74 %), telle que les variantes mononucléotidiques à travers le génome, explique moins de variance du risque d’OUD que les facteurs sociodémographiques (41,32 %).1 Malgré cela, les chercheurs ont développé des algorithmes de risque génétique pour l’OUD, y compris le gène causal candidats en fonction de leur effet présumé sur les systèmes de récompense neuronale.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a récemment donné son approbation préalable à la commercialisation d’un algorithme de risque OUD incorporant 15 variantes de nucléotides uniques. Cependant, la notice de l’algorithme indique : « … 15 polymorphismes détectés sont impliqués dans les voies de récompense cérébrale associées à l’OUD » mais n’inclut aucune citation pour étayer les associations ; toutes les variantes génétiques ont été identifiées grâce à des études sur les gènes candidats.
La pertinence clinique de ces variantes génétiques reste indéterminée, la plupart manquant de validation dans les études d’association à l’échelle du génome. Les modèles prédictifs génétiques sont également susceptibles d’être biaisés en raison de variations dans les modèles de similarité génétique, tels que des individus d’origines géographiques différentes.
Les enquêteurs ont mené une étude cas-témoins pour évaluer si les 15 variantes génétiques étaient individuellement liées à l’OUD, quelle était la variance du risque d’OUD que les variantes génétiques représentaient collectivement, si les variantes génétiques étaient associées à une similarité génétique plutôt qu’au risque d’OUD, et si des éléments de base les caractéristiques démographiques, notamment l’âge et le sexe, prédisaient avec plus de précision le risque d’OUD que les variantes génétiques.
L’étude a inclus 452 664 participants au programme Million Veteran aux États-Unis exposés aux opioïdes. Les cas d’OUD ont été identifiés à l’aide de codes de diagnostic, avec des données collectées à partir des données des dossiers de santé électroniques, tels que les dossiers pharmaceutiques.
Les participants avaient un âge moyen de 61,15 ans et 90,46 % étaient des hommes. L’échantillon comprenait un mélange d’ascendances européennes (67,46 %), africaines (20,90 %), américaines mixtes (9,50 %), asiatiques de l’Est (0,81 %) et sud-asiatiques (0,07 %).
Les modèles qui ne tenaient pas compte de la similarité génétique ont montré que 13 des 15 variantes étaient liées au risque OUD. La prise en compte de la similarité génétique a fait chuter ce nombre à 3.
Dans les analyses de similarité génétique locale, 3 variantes génétiques ont été associées au risque d’OUD, mais uniquement chez des individus génétiquement similaires à la superpopulation européenne.
Les analyses de régression logistique ont révélé que les 15 gènes candidats représentaient 0,40 % de la variation du risque OUD (AUROC, 0,54). Parmi les modèles spécifiques à un emplacement, 7 variantes génétiques étaient liées à l’OUD dans le groupe européen, 2 dans le groupe africain et 1 dans le groupe américain.
Le modèle d’apprentissage automatique d’ensemble a mieux réussi à identifier le risque OUD avec les 15 variantes que les suppositions aléatoires. Le modèle a correctement classé 52,83 % des participants atteints d’OUD (IC à 95 %, 52,07 – 53,59 %).
Cependant, la précision de l’analyse spécifique à un emplacement n’a pas dépassé les estimations aléatoires : Européens (50,65 % ; IC à 95 % : 49,67 % – 51,62 %), Africains (50,53 % ; IC à 95 % : 49,09 % – 51,96 %) et américains mixtes ( 49,69 % ; IC à 95 %, 47,21 %-52,16 %).
L’âge et le sexe expliquent à eux seuls 3,27 % de la variation (AUROC, 0,66). Dans les modèles d’ascendance génétiquement déduits combinés, l’âge et le sexe ont donné des estimations plus précises du risque d’OUD (59,49 % ; IC à 95 %, 58,82 % -60,16 %) que les 15 variantes génétiques.
L’étude a finalement montré que les variantes génétiques candidates incluses dans l’algorithme de risque OUD ne répondent pas à des normes raisonnables, ce qui suggère que l’utilisation de cet algorithme en soins cliniques entraînerait des taux élevés de résultats faussement positifs et faussement négatifs.
« Notamment, les cliniciens pourraient mieux prédire le risque d’OUD en utilisant l’âge et le sexe d’un individu plutôt que les 15 variantes génétiques », ont écrit les enquêteurs. “Bien que le test approuvé par la FDA soit destiné à compléter l’évaluation clinique standard, il est peu probable que son utilisation confère des avantages supplémentaires et pourrait au contraire donner aux cliniciens et aux patients des informations fausses et potentiellement dangereuses.”
Références
- Davis CN, Jinwala Z, Hatoum AS et al. Utilité des gènes candidats d’un algorithme conçu pour prédire le risque génétique de trouble lié à l’usage d’opioïdes. JAMA Netw ouvert. 2025;8(1):e2453913. est ce que je:10.1001/jamanetworkopen.2024.53913
- Ahmad F, Cisewski J, Rossen L, Sutton P. Décompte provisoire des décès par surdose de drogue. Mis à jour le 14 août 2024. Consulté le 14 janvier 2025.
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