L’essai d’un médicament antisens fournit des informations clés sur la maladie de Huntington

L’arrêté GÉNÉRATION HD1 (GENHD1) sur le médicament antisens expérimental tominersen a fourni des informations sur le stade de la maladie de Huntington et a éclairé les futurs essais cliniques, ont indiqué les chercheurs.

L’étude de phase III a porté sur 791 patients atteints de la maladie de Huntington manifeste qui ont reçu 120 mg de tominersen par voie intrathécale toutes les 8 semaines ou toutes les 16 semaines, ou un placebo. Sur la base d’une évaluation globale des avantages et des risques réalisée par un comité indépendant de surveillance des données, le le procès a été arrêté en mars 2021.

Une analyse ad hoc a montré qu’à la semaine 69, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale sur l’un des principaux critères d’évaluation de l’efficacité était significativement pire dans le groupe tominersen administré toutes les 8 semaines par rapport au placebo, a rapporté Sarah Tabrizi, MD, PhD, de l’University College. Londres en Angleterre, et co-auteurs dans une correspondance publiée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

GENERATION HD1 était le premier essai de phase III portant sur un oligonucléotide antisens chez des porteurs adultes de la maladie de Huntington, a noté Tabrizi. Il visait à s’appuyer sur des recherches antérieures montrant que le tominersen (anciennement IONIS-HTTRx) était sûr et efficace pour réduire les niveaux de protéine huntingtine (HTT) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

“Il y avait un grand espoir pour l’étude dans la communauté de la maladie de Huntington — et pour ceux qui étudient des troubles neurodégénératifs similaires — suite aux résultats précédents de l’étude de phase Ib/IIa, donc l’arrêt prématuré du traitement à 17 mois sur la recommandation du Le comité indépendant de surveillance des données a été dévastateur”, a déclaré Tabrizi. Page Med aujourd’hui.

“Bien que l’étude ait été interrompue prématurément lorsqu’il est devenu évident que les participants du groupe à dose élevée avaient des résultats pires que ceux du placebo sur les mesures cliniques, une analyse post-hoc a indiqué qu’un petit sous-ensemble de participants plus jeunes, avec une charge de morbidité moindre et recevant le médicament moins fréquemment, avaient un réponse d’exposition positive par rapport aux mesures cliniques, ce qui indique que le médicament doit peut-être être administré plus tôt dans l’évolution de la maladie à des patients plus jeunes pour bénéficier d’un bénéfice”, a-t-elle souligné.

Cette hypothèse est actuellement testée dans le cadre d’une étude de recherche de dose de phase II. GÉNÉRATION HD2 essai du tominersen dans une cohorte de participants plus jeunes à un stade précoce de la maladie, a noté Tabrizi.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire qui entraîne la mort environ 20 ans après l’apparition des symptômes. Porteurs du muté HTT gène avec plus de 40 répétitions de cytosine-adénine-guanine (CAG) développent inévitablement la maladie. Cette prévisibilité pourrait permettre de réduire la protéine huntingtine mutante avant l’apparition des symptômes.

Les résultats de GENERATION HD1 suggèrent que le traitement de la maladie de Huntington des années après l’apparition des symptômes moteurs pourrait être trop tard pour faire une différence dans le processus neurodégénératif sous-jacent, a observé Tabrizi.

“L’arrêt précoce de GENHD1 a éclairé le développement d’un nouveau système de stadification de la maladie de Huntington, le Système de stadification intégré de la maladie de Huntington (HD-ISS)”, a-t-elle noté. “Le système de stadification, similaire à celui utilisé dans le cancer, définit la maladie de Huntington en quatre stades qui couvrent l’ensemble du spectre de la maladie et transformera le développement d’interventions thérapeutiques aux tout premiers stades de la maladie avant tout signe clinique manifeste, offrant ainsi les meilleures chances de ralentir considérablement la progression de la maladie.

Les données de GENERATION HD1 ont également montré qu’une exposition plus élevée au médicament entraînait une neuroinflammation, une hypertrophie des ventricules cérébraux et la libération de protéine de lumière neurofilamentaire (NfL). “À la suite de cet essai, les augmentations de NfL dans le LCR sont considérées comme un biomarqueur de sécurité dans les futurs essais thérapeutiques d’oligonucléotides antisens pour la maladie de Huntington et d’autres troubles neurodégénératifs”, a déclaré Tabrizi.

Le critère d’évaluation principal de GENERATION HD1 était le changement par rapport à la valeur initiale des scores composites de l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS) ou de l’échelle de capacité fonctionnelle totale (TFC) à la semaine 101. Les scores sur l’échelle cUHDRS varient de -8 à 25 et les scores TFC vont de 0 à 13 ; dans les deux cas, des scores plus élevés indiquent une amélioration.

Une analyse ad hoc a montré que le changement moyen par rapport aux valeurs initiales de l’échelle cUHDRS à la semaine 69 était significativement pire avec le tominersen toutes les 8 semaines qu’avec le placebo (-0,54 points, ajusté P.=0,001), mais la variation moyenne du score sur l’échelle TFC par rapport à la valeur initiale ne différait pas significativement (-0,40 points, ajusté P.=0,09), ont déclaré Tabrizi et ses co-auteurs. Dans le groupe tominersen toutes les 16 semaines, les changements moyens par rapport à la valeur initiale des scores cUHDRS et TFC ne variaient pas de manière significative par rapport au placebo.

Les modifications des taux de HTT mutant dans le LCR étaient cohérentes avec des diminutions dépendantes du schéma posologique et des augmentations concomitantes du volume ventriculaire. À la semaine 21, une augmentation transitoire des taux de NfL dans le LCR est apparue dans le groupe tominersen toutes les 8 semaines ; Des niveaux accrus de leucocytes et de protéines totales dans le LCR chez certains participants suggèrent une composante inflammatoire, ont noté les chercheurs. De plus, davantage d’événements indésirables sont survenus dans le groupe tominersen toutes les 8 semaines que dans le groupe placebo ou dans le groupe tominersen toutes les 16 semaines.