Des scientifiques au École de médecine de l’Université de Pittsburgh ont découvert la pièce manquante du puzzle dans le mystère de la façon dont les tumeurs du mélanome contrôlent leur mortalité.
Dans un article publié dans La science cette semaine, Jonathan Alder, Ph.D. et son équipe décrivent comment ils ont découvert la combinaison parfaite d’altérations génétiques que les tumeurs utilisent pour favoriser une croissance explosive et prévenir leur propre disparition, un développement qui pourrait changer la façon dont les oncologues comprennent et traitent le mélanome.
«Nous avons fait quelque chose qui était, en substance, évident sur la base de recherches fondamentales antérieures et lié à quelque chose qui se passe chez les patients», a déclaré Alder, professeur adjoint en la Division de médecine pulmonaire, allergique et de soins intensifs de la Pitt’s School of Medicine.
Les télomères, des capuchons protecteurs à l’extrémité du chromosome, sont nécessaires pour empêcher l’ADN de se dégrader. Dans les cellules saines, les télomères raccourcissent à chaque cycle de réplication jusqu’à ce qu’ils deviennent si courts que la cellule ne peut plus se diviser. Les perturbations dans le maintien de la longueur des télomères peuvent entraîner une maladie grave. Les syndromes des télomères courts entraînent un vieillissement prématuré et la mort, mais les télomères extra-longs sont associés au cancer.
Pendant des années, les scientifiques ont observé des télomères étonnamment longs dans les tumeurs du mélanome, en particulier en comparaison avec d’autres types de cancer.
“Il existe un lien particulier entre le mélanome et l’entretien des télomères”, a déclaré Alder. “Pour qu’un mélanocyte se transforme en cancer, l’un des plus grands obstacles est de s’immortaliser. Une fois qu’il peut le faire, il est sur la bonne voie vers le cancer.
La protéine télomérase est responsable de l’allongement des télomères, de leur protection contre les dommages et de la prévention de la mort cellulaire. La télomérase est inactive dans la plupart des cellules, mais de nombreux types de cancers utilisent des mutations du gène de la télomérase, TERT, qui activent cette protéine et permettent aux cellules de continuer à se développer. Le mélanome est particulièrement connu pour cela.
Environ 75 % des tumeurs du mélanome contiennent des mutations du gène TERT qui stimulent la production de protéines et augmentent l’activité de la télomérase. Pourtant, lorsque les scientifiques ont muté TERT dans les mélanocytes, ils n’ont pas été en mesure de produire les mêmes télomères longs que ceux observés dans les tumeurs de leurs patients. Il s’est avéré que les mutations du promoteur TERT n’étaient que la moitié de l’histoire.
Avec une formation en biologie du cancer et un nouvel intérêt pour les télomères, Pattra Chun-on, MD, une interniste qui obtient son doctorat. dans le laboratoire d’Alder, a été déterminé à trouver le chaînon manquant entre le mélanome, les mutations du promoteur TERT et les longs télomères.
“La partie amusante de cette histoire, c’est quand Pattra a rejoint mon laboratoire”, a déclaré Alder. « Elle m’a contacté et m’a dit qu’elle était intéressée à étudier le cancer. Je lui ai dit que j’étudiais les télomères courts et non les télomères longs. Cela a duré jusqu’à ce que je me rende compte que Pattra ne prendrait jamais « non » pour une réponse. »
En parcourant les bases de données sur les mutations du cancer, l’équipe du laboratoire d’Alder avait précédemment découvert une région dans une protéine de liaison aux télomères appelée TPP1, qui était souvent mutée dans les tumeurs du mélanome.
La détermination de Chun-on dans le laboratoire a brillé lorsqu’elle a découvert que les mutations de TPP1 étaient étonnamment similaires à celles de TERT ; ils étaient situés dans la région promotrice nouvellement annotée de TPP1 et stimulaient la production de la protéine. C’était passionnant pour Alder car TPP1 est connu depuis longtemps pour stimuler l’activité de la télomérase.
“Des biochimistes plus d’une décennie avant nous ont montré que la TPP1 augmentait l’activité de la télomérase dans un tube à essai, mais nous n’avons jamais su que cela s’était réellement produit cliniquement”, a-t-il déclaré.
Lorsque Chun-on – qui fait également partie d’un doctorat. programme dans le Département de la santé environnementale et du travail à École de santé publique de Pitt – ajouté TERT et TPP1 mutés aux cellules, les deux protéines se sont synergisées pour créer les télomères distinctement longs observés dans les tumeurs du mélanome. TPP1 était le facteur manquant que les scientifiques recherchaient, et il se cachait à la vue de tous depuis le début.
Cette découverte a changé la façon dont les scientifiques comprennent l’apparition du mélanome, mais elle a également le potentiel d’améliorer le traitement. En identifiant un système de maintenance des télomères unique au cancer, les scientifiques ont une nouvelle cible pour les traitements.
Référence: Chun-on P, Hinchie AM, Beale HC, et al. Les mutations du promoteur TPP1 coopèrent avec les mutations du promoteur TERT pour allonger les télomères dans le mélanome. La science. 2022;378(6620):664-668. est ce que je: 10.1126/science.abq0607
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