Blessing Ogboo travaille dans le laboratoire de chimie du complexe des sciences naturelles de David Heppner. Crédit : Douglas Levere / Université de Buffalo
La découverte de médicaments peut être un processus frustrant d’essais et d’erreurs. Les scientifiques qui utilisent la découverte de médicaments basée sur les fragments relient des fragments de différentes molécules pour créer un médicament plus puissant, mais ne savent peut-être pas si un composé fonctionne avant que des millions de dollars en recherche et développement n’aient déjà été dépensés.
Les recherches de la nouvelle Université de Buffalo pourraient proposer une approche plus rationalisée, permettant aux fabricants de médicaments de déterminer la viabilité d’une conception basée sur des fragments plus tôt dans le processus. Lors du développement d’un médicament à base de fragments pour traiter le cancer du poumon, une équipe co-dirigée par l’UB a découvert que l’endroit où ils liaient les fragments entre eux avait un effet important sur la puissance.
“Bien qu’ils soient constitués des mêmes fragments moléculaires, nous avons constaté que l’un de nos composés était superadditif, tandis que l’autre était pratiquement inactif. La principale différence entre les deux résidait dans les points de liaison de leurs fragments”, explique David Heppner, Ph. D., Jere Solo Professeur adjoint de chimie médicinale au Collège des Arts et des Sciences de l’UB et co-auteur principal de l’étude, qui publié en chimie des communications.
Les fragments moléculaires sont souvent liés entre eux à l’aide d’une autre molécule, généralement appelée lieur. Une grande attention est accordée à leur longueur et aux types d’atomes qu’ils contiennent, tandis que leur placement sur les fragments, ou les points de connexion, est souvent laissé au hasard.
Mais Heppner et son équipe affirment que déterminer le point de connexion optimal dès le début, bien que peut-être fastidieux, est le plus efficace.
“Nous pensons que notre approche ajoute plus d’intelligence au processus d’optimisation des médicaments et minimise la quantité de travail nécessaire pour trouver la structure la plus puissante”, déclare le co-auteur principal Blessing Ogboo, titulaire d’un doctorat. étudiant dans le laboratoire de Heppner.
Les enjeux sont élevés dans la découverte de médicaments : on estime qu’il faut en moyenne 12 ans et 2,7 milliards de dollars pour développer un nouveau médicament. La plupart des médicaments n’arrivent même jamais sur le marché : par exemple, 97 % des médicaments contre le cancer échouent aux essais cliniques.
La découverte de médicaments basée sur les fragments, ou FBDD, est devenue une méthode recherchée. Les fragments liés peuvent se lier à une cible médicamenteuse, comme une protéine ou une enzyme, sur plusieurs sites simultanément, ce qui les rend plus puissants que ne le seraient leurs molécules mères seules.
David Heppner, professeur adjoint Jere Solo de chimie médicinale, et Blessing Ogboo, titulaire d’un doctorat. étudiant, sont les auteurs d’une nouvelle étude qui propose une approche simplifiée pour développer de nouveaux médicaments contre le cancer. Crédit : Douglas Levere/Université de Buffalo
L’équipe de l’UB utilisait le FBDD pour développer des inhibiteurs capables de se lier à plusieurs sites du domaine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), une protéine clé du cancer du poumon non à petites cellules. L’un de leurs inhibiteurs était lié à un groupe central, tandis que l’autre était connecté via une région externe de la molécule.
Lorsqu’il a été testé sur un EGFR dans une culture cellulaire, l’inhibiteur lié via une région externe était plus d’un million de fois plus puissant.
Curieuse de comprendre pourquoi, l’équipe a utilisé la cristallographie aux rayons X et des simulations de dynamique moléculaire pour déterminer la structure 3D des deux inhibiteurs et comment ils se lient à l’EGFR.
Les outils ont montré que la puissance supérieure était due au placement de son lieur, permettant une plus grande mobilité et une meilleure compatibilité avec le site de liaison de l’EGFR. Ils ont également exclu que des attributs plus conventionnels – la longueur et le type d’atome – soient à l’origine de l’augmentation de la puissance.
“Des études antérieures ont souligné l’importance de la flexibilité des lieurs, mais nous pensons que nos inhibiteurs sont uniques compte tenu de leur large gamme de puissance malgré des différences relativement faibles dans la structure du lieur”, déclare le co-auteur principal Stefan Laufer, Ph.D., de l’Eberhard Université Karls de Tübingen.
Parmi les autres co-auteurs de l’UB figurent Tahereh Damghani, Ph.D., associé de recherche postdoctoral ; Surbhi Chitnis, titulaire d’un doctorat. étudiant; et les anciens étudiants diplômés Calvin Pham et Brandon Oligny. D’autres contributeurs représentent le Roswell Park Comprehensive Cancer Center, la Harvard Medical School, l’Université de Finlande orientale et AssayQuant Technologies, Inc.
Les équipes de Heppner et Laufer ont déposé une demande de brevet aux États-Unis et à l’échelle internationale sur les inhibiteurs de l’EGFR et travaillent avec le bureau de transfert de technologie de l’UB.
Le laboratoire Heppner a récemment mené une autre étude sur les inhibiteurs covalents de l’EGFR. publié dans le Journal de chimie médicinale. Rédigé en collaboration avec des partenaires industriels, il sert de point de vue sur les meilleures pratiques ainsi que sur les pièges courants du développement de médicaments.
“Nous espérons que nos études récentes et d’autres études similaires pourront mieux éclairer la prise de décision dans le processus de découverte de médicaments, créant ainsi des économies et réduisant les délais de mise au point de nouveaux traitements”, a déclaré Heppner.
Plus d’information:
Florian Wittlinger et al, Lier l’ATP et les sites allostériques pour obtenir une liaison superadditif avec des inhibiteurs bivalents de l’EGFR kinase, Communications Chemistry (2024). DOI : 10.1038/s42004-024-01108-3
Kristopher W. Hoyt et al, Pièges et considérations pour déterminer la puissance et la sélectivité des mutants des inhibiteurs covalents des récepteurs du facteur de croissance épidermique, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI : 10.1021/acs.jmedchem.3c01502
Fourni par l’Université de Buffalo
Citation: Une étude propose une approche rationalisée pour développer des médicaments contre le cancer (28 février 2024) récupéré le 28 février 2024 sur
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2024-02-28 22:57:45
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