2024-07-01 14:47:48
Au Congrès Européen d’Hématologie (Congrès hybride EHA2024), qui s’est déroulée récemment à Madrid, ont été présentés les résultats de l’étude « ASC4FIRST », qui a testé le médicament ciblé asciminib comme première ligne de traitement. Nous avons demandé Brèche Massimoprofesseur agrégé d’hématologie à l’Université Sapienza de Rome, pour nous expliquer comment la maladie se développe, comment elle est diagnostiquée, quelles sont aujourd’hui les possibilités de traitement et comment ces nouveaux résultats pourraient changer la pratique clinique.
Professeur Breccia, qu’est-ce que la leucémie myéloïde chronique et qui affecte-t-elle ?
« Il s’agit d’un cancer du sang qui se développe lorsque des parties de deux chromosomes différents, 9 et 22, se brisent et se rejoignent. Le nouveau chromosome, appelé Philadelphie, contient le gène anormal BCR::ABL1, qui stimule les cellules à former un nombre élevé de globules blancs. Ce gène produit en fait une protéine, qui appartient à la famille des tyrosine kinases, qui est toujours active et stimule la survie et la croissance incontrôlable des cellules souches. La leucémie myéloïde chronique résulte donc de la transformation tumorale d’une cellule souche de la moelle osseuse, provoquée par une altération de son ADN. Les raisons qui déterminent la modification génétique responsable de la maladie ne sont pas connues. Elle représente environ 15 % de tous les cas de leucémie et l’âge moyen au moment du diagnostic est de 60 à 65 ans ».
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Quels sont les principaux symptômes ?
« Dans plus de 80 % des cas, la maladie est asymptomatique et est généralement découverte à la suite d’examens réalisés pour d’autres raisons et d’examens de contrôle. Aujourd’hui, cependant, les médecins de famille font également l’objet d’une plus grande attention : lorsque les valeurs de globules blancs dépassent les niveaux normaux, une visite chez un spécialiste est généralement demandée. S’ils sont présents, les symptômes sont peu spécifiques et communs à de nombreuses autres maladies : faiblesse sévère, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids, éventuelle hypertrophie de la rate avec douleurs abdominales et difficultés digestives, douleurs osseuses ou articulaires. En présence de masses leucocytaires importantes, des phénomènes thrombotiques peuvent survenir.”
La leucémie myéloïde chronique a-t-elle été la première maladie pour laquelle l’oncologie de précision a été testée ?
« Oui, il y a 25 ans, la leucémie myéloïde chronique a ouvert la voie aux thérapies ciblées, dont l’action est spécifique de la cible moléculaire contre laquelle elles sont dirigées. En 1999, l’arrivée de l’imatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, a révolutionné le traitement de cette tumeur, lui valant même la couverture du magazine « Time » en 2001 avec le surnom de « balle magique contre le cancer ». Salué comme une révolution dans le traitement des maladies néoplasiques, l’introduction de l’imatinib a été suivie par le développement d’autres médicaments moléculaires, tous dirigés contre des altérations génétiques spécifiques, qui ont été identifiées ces dernières années comme responsables de diverses maladies néoplasiques, non seulement hématologique”.
Quel est le parcours de soins des patients aujourd’hui ?
« Le diagnostic part d’un prélèvement sanguin et d’un test moléculaire qui permet d’identifier immédiatement la protéine mutée. Pour choisir la meilleure option de traitement pour chaque patient, un premier dépistage est effectué. C’est précisément avec la leucémie myéloïde chronique qu’est apparu le concept de « médecine centrée sur le patient », qui place non plus la maladie mais le patient au centre du choix du traitement. Une fois le traitement commencé, des contrôles sont effectués à des heures fixes, qui correspondent aux paramètres indiqués par une association internationale, l’European Leukemia Net”.
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Quels sont les besoins cliniques encore non satisfaits ?
« 20 à 30 % des patients peuvent développer une résistance à l’inhibiteur de tyrosine kinase utilisé en première intention. Cela est souvent dû à des mutations qui modifient la protéine tumorale et lui permettent d’échapper à l’inhibition. Certains patients peuvent cependant devenir intolérants au traitement. Dans ces deux cas, il est nécessaire de modifier le traitement. D’autres patients présentent également une résistance ou une intolérance aux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération, qui se caractérisent certes par une forte sélectivité envers la protéine mutée, mais peuvent également affecter d’autres récepteurs. C’est pourquoi, à long terme, ils peuvent provoquer des effets qualifiés de « hors cible », notamment cardiovasculaires. En troisième ligne, des thérapies efficaces sont disponibles, comme l’asciminib, qui est remboursé en Italie pour les patients souffrant de leucémie myéloïde chronique, présentant une résistance ou une intolérance à au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase antérieurs”.
Quelles perspectives s’ouvrent en matière de traitement de première intention ?
« Dans l’étude ASC4FIRST, présentée en séance plénière au Congrès européen d’hématologie, l’asciminib a été testé chez des patients nouvellement diagnostiqués, donc en première ligne. Environ 19 % de patients supplémentaires traités par l’asciminib ont obtenu une « réponse moléculaire majeure » à la semaine 48 par rapport aux inhibiteurs de la tyrosine kinase sélectionnés par l’investigateur, et près de 30 % de plus que l’imatinib seul. L’European Leukemia Net fixe l’objectif de la plus grande réponse moléculaire un an après le début du traitement, c’est pourquoi les patients traités par asciminib y sont parvenus très tôt.
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Quelle est la « réponse moléculaire majeure » ?
« Selon une échelle de valeurs internationale, le patient obtient la plus grande réponse moléculaire lorsque le taux de protéine mutée est égal à 0,1 %. Ce paramètre, défini comme « refuge », permet de maintenir les patients en sécurité, car la capacité de progression de la maladie est annulée. En fait, il ne faut pas oublier que la leucémie myéloïde chronique, si elle n’est pas traitée correctement, peut présenter une phase blastique, caractérisée par une progression rapide et un mauvais pronostic.
Quels ont été les résultats de l’étude ASC4FIRST en termes de tolérance ?
« L’asciminib s’est révélé meilleur que les inhibiteurs de la tyrosine kinase standards en traitement de première intention, en particulier par rapport à l’imatinib. Il s’agit d’une thérapie sélective et efficace et, en même temps, bien tolérée même à long terme. Dans l’étude ASC4FIRST, le pourcentage de patients traités par asciminib ayant arrêté le traitement en raison d’effets secondaires était très faible, à 4 %, contre environ 10 % pour tous les autres inhibiteurs. La toxicité hématologique a été réduite, avec moins d’épisodes d’anémie à long terme par rapport à l’imatinib. La qualité de vie des patients est un aspect très important. Par exemple, au Centre d’hématologie de la Policlinico Umberto I de Rome, nous utilisons l’asciminib depuis 2013 dans des études cliniques et, en plus de 10 ans, nous n’avons pas observé d’effets secondaires significatifs, notamment de nature cardiovasculaire, les plus redoutés par les patients” .
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Quel est le mécanisme d’action de l’asciminib ?
« Comme mentionné, la cause de la leucémie myéloïde chronique est la protéine tyrosine kinase produite par le gène BCR :: ABL1 qui pousse les cellules leucémiques à se multiplier de manière incontrôlable. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des médicaments capables d’inhiber, c’est-à-dire de bloquer, l’activité de cette protéine tumorale, supprimant ainsi le principal stimulus de la reproduction et de la survie des cellules leucémiques. L’asciminib est un inhibiteur de la tyrosine kinase, mais il n’agit pas comme les autres médicaments appartenant à cette classe, car il exerce son efficacité dans un site différent, appelé myristoyl. De cette manière, il bloque les mécanismes de résistance typiques des autres thérapies. L’asciminib est considéré comme l’ancêtre d’une nouvelle classe de médicaments, appelés inhibiteurs de STAMP (ciblant spécifiquement la poche ABL Myristoyl), et présente les caractéristiques nécessaires pour devenir une nouvelle norme de soins de première ligne”.
Comment l’espérance de vie de ces patients a-t-elle changé ?
« Aujourd’hui, la leucémie myéloïde chronique fait moins peur. L’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase offre aux patients une espérance de vie à long terme identique à celle de la population générale. En effet, ces patientes peuvent mener une vie normale : elles travaillent, se marient et, dans le cas des patientes, peuvent choisir de mener une grossesse à terme. D’où l’importance d’une pertinence prescriptive et d’une surveillance constante, pour éviter toute toxicité. La résistance et le type d’intolérance qui peut émerger doivent donc être reconnus le plus tôt possible. »
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La thérapie doit-elle être poursuivie à vie ?
« Depuis quelques années, il existe la possibilité d’interrompre le traitement : c’est ce qu’on appelle la « rémission sans traitement ». Il est possible d’adopter cette approche après au moins 5 ans de traitement et plus de 2-3 ans de profonde réponse de la maladie. Après la suspension, une surveillance étroite est effectuée pour éviter les rechutes. Il s’agit d’une procédure sûre car, si l’on constate que le patient présente un résidu moléculaire de la maladie, la thérapie est reprise, ce n’est pas une disparition complète de la maladie. maladie, mais c’est ce qu’on appelle la « guérison opérationnelle », c’est-à-dire que nous atteignons un niveau minimum de maladie, avec lequel le patient peut vivre sans médicaments à long terme, avec un pourcentage minimal, voire une absence de maladie. la cellule souche initiale devient dormante, sans se répliquer. Elle est le résultat de l’innovation et de la recherche ».
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