Libérer le potentiel des nanoparticules lipidiques d’ARN pour révolutionner le traitement du cancer

Dans une récente revue publiée dans la revue Celluleles chercheurs ont discuté des progrès des immunothérapies à base de nanoparticules lipidiques (LNP) à base d’acide ribonucléique (ARN) pour le cancer et des améliorations requises pour les vaccins de nouvelle génération.

La thérapie immunologique est un élément essentiel du traitement du cancer. Cependant, malgré le succès des immunothérapies pour divers types de cancer, seuls quelques patients atteints de cancer ont montré des réponses aux thérapies immunitaires actuelles (telles que les anticorps monoclonaux, les molécules protéiques recombinantes, les petites molécules biologiques et les thérapies cellulaires). De plus, les thérapies peuvent avoir des effets indésirables, justifiant le développement de nouvelles approches pour améliorer la lutte contre le cancer. Les LNP d’ARN sont des outils de stimulation immunitaire qui pourraient être développés pour réduire le fardeau mondial du cancer.

Dans la présente revue, les chercheurs ont présenté les vaccins à nanoparticules lipidiques (LNP) à ARN messager intramusculaire (ARNm) comme des candidats probables pour les vaccins thérapeutiques contre le cancer.

Commentaire: Fournir la prochaine génération d’immunothérapies anticancéreuses avec ARN. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock

Nanoparticules lipidiques d’ARN en tant qu’outils modulaires pouvant être conçus pour ajuster les réponses immunitaires

Nouvelles constructions d’acide ribonucléique capables d’amplifier l’expression de l’ARN [such as self-amplifying ribonucleic acid (saRNA) and circular RNA]modifier la traduction [including small interfering ribonucleic acid (siRNA) and micro-ribonucleic acid (miRNA)]et effectuer l’édition génomique [including single guide ribonucleic acid (sgRNA) and CRISPR-associated protein-9 (Cas9) mRNA] détiennent d’immenses promesses pour développer l’immunothérapie de nouvelle génération. Des véhicules ciblés pour la livraison, tels que les LNP, pourraient améliorer la puissance et réduire les effets secondaires des vaccins contre le cancer.

Une nanoparticule lipidique d’ARN comprend (i) des lipides cationiques ou ionisables interagissant avec un ARN de type polyanionique pour améliorer la délivrance ; (ii) du cholestérol pour ajuster la fluidité de la bicouche lipidique ; (iii) des molécules lipidiques de polyéthylène glycol (PEG) pour améliorer la stabilité des particules, allonger la circulation et la demi-vie des LNP ; et (iv) des lipides “auxiliaires”, y compris des phospholipides. Les lipides et l’ARN forment des nanoparticules de 80,0 à 100,0 nm pour empêcher la dégradation de l’ARN enfermé et transporter l’ARN vers le cytoplasme de la cellule cible pour l’expression en direct. Les molécules d’ARN pourraient être encapsulées dans des nanoparticules lipidiques.

En outre, l’acide ribonucléique messager simple brin peut coder pour les néo-antigènes du vaccin tumoral, tandis que le petit ARN interférant double brin peut coder des inhibiteurs de point de contrôle knockdown pour ajuster les réponses immunitaires par l’activation induite par l’ARN des cellules immunitaires supprimées. L’ARN de type circulaire peut augmenter la durée d’expression, bénéficiant en direct génération de récepteurs antigéniques chimériques (CAR) et antigènes vaccinaux. L’apprentissage en profondeur peut être appliqué aux séquences et in vitro transcrit les données obtenues à partir d’échantillons de biopsie tumorale pour estimer les néo-antigènes tumoraux distinctifs qui sont codés dans l’acide ribonucléique messager.

L’administration simultanée d’antigènes codant pour les ARNm associés aux cytokines, par exemple Tri-Mix [encoding caTLR4, the cluster of differentiation 40L (CD40L), and CD70], peut améliorer la présentation médiée par les cellules dendritiques (DC) des antigènes tumoraux. Les structures lipidiques, les paramètres de formulation des nanoparticules lipidiques, les molécules lipidiques PEG et les conjugués d’anticorps (anti-CD3, CD4, CD5 et CD8) pourraient être modifiés pour améliorer la spécificité des cellules LNP en direct. La livraison ciblée de TNL en direct serait critique pour générer des macrophages et des lymphocytes CAR-T, en direct.

La modularité inhérente des vaccins ARNm-LNP permet une traduction clinique rapide et rentable de vaccins sur mesure codant pour des néoantigènes par rapport aux vaccins cellulaires coûteux antérieurs. Les néoantigènes peuvent être obtenus à partir de mutations tumorales spécifiques aux patients qui induisent des réponses immunitaires. La capacité de transcrire l’ARNm codant pour des néoantigènes spécifiques in vitroen utilisant des ensembles de données séquencés sans ex vivoo les exigences en matière de culture cellulaire et d’ingénierie des molécules protéiques rendent la plate-forme LNP d’ARNm particulièrement bénéfique pour l’administration de vaccins à base de néoantigènes. De plus, plusieurs néo-antigènes pourraient être codés par une seule protéine d’ARNm, améliorant ainsi la puissance et l’étendue du vaccin.

Améliorer les vaccins à ARNm pour l’immunothérapie de nouvelle génération

Pour développer des vaccins efficaces de nouvelle génération basés sur la technologie de l’ARNm, il est nécessaire d’augmenter les candidats vaccins contre le cancer et d’améliorer la puissance et la tolérabilité de l’ARN-LNP. Des recherches supplémentaires doivent être menées pour améliorer notre compréhension des cancers, et des antigènes avec une gamme tumorale plus large doivent être conçus. Des outils supplémentaires basés sur l’apprentissage en profondeur et les réseaux de neurones sont nécessaires pour améliorer la conception de néo-antigènes tumoraux basés sur des ensembles de données d’antigènes tumoraux volumineux et de haute qualité.

Pour améliorer la puissance des ARN LNP, les formulations doivent comprendre des lipides ionisables. De plus, les vaccins à ARNm peuvent être ciblés sur les cellules lymphoïdes présentatrices d’antigène (APC), qui peuvent présenter de manière croisée les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC-I) et activer les lymphocytes T cytotoxiques (CD8) pour augmenter la puissance des vaccins anticancéreux.

En outre, la conjugaison de ligands à des surfaces de nanoparticules lipidiques (y compris DEC205 et des anticorps anti-CD11c) peut améliorer le ciblage des cellules présentatrices d’antigène. Pour améliorer la tolérance des vaccins anticancéreux, les mécanismes biologiques régulant la réactogénicité doivent être compris, y compris ceux associés aux voies de l’interleukine-1 (IL-1) et à la pseudo-allergie liée à l’activation du complément (CARPA). De plus, l’influence de la conception du LNP et des facteurs environnementaux/génétiques sur la réactogénicité du vaccin doit être déterminée.

Le remplacement ou la modification de composants LNP spécifiques, l’incorporation de lipides furtifs pour éviter la surveillance immunitaire, les modifications de l’ARN pour minimiser la reconnaissance du récepteur de reconnaissance de formes (PRR) et d’autres voies d’administration du vaccin (telles que orale ou nasale) pourraient améliorer la tolérance du vaccin. De plus, l’emplacement (local versus systémique) et le moment de l’activation immunologique sont essentiels pour déterminer si le résultat serait protecteur ou préjudiciable. L’adsorption électrostatique ou covalente des anticorps de ciblage pourrait être réalisée pour améliorer la spécificité LNP.

Sur la base des résultats de l’examen, la plateforme de vaccins ARNm LNP pourrait être utilisée pour développer des vaccins anticancéreux personnalisés de nouvelle génération. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour approfondir notre compréhension de la biologie du cancer et améliorer la conception des vaccins pour une traduction clinique plus rapide. Des défis subsistent concernant l’administration efficace et sûre d’ARN ; cependant, les LNP d’ARN semblent être des constituants essentiels de l’immunothérapie de nouvelle génération pour réduire la morbidité et la mortalité associées au cancer dans le monde.